系统性红斑狼疮(5)

第一章 前言

体，推测IL-6有助于帮助这些B淋巴细胞分化成为免疫球蛋白分泌细胞[30]。CD5的表达抑制SLE中BCR信号通路，IL-6可以通过DNA甲基化下调CD5的表达，因而有助于SLE患者中自身反应B淋巴细胞的增值活化[31]。

IL-6在SLE中的临床运用：IL-6和它的受体可以作为监测和治疗SLE疾病的生物位点。外周血单核细胞（PBMC）释放的IL-6和狼疮肾炎的疾病状态有关[32]。有研究发现，SLE患者外周淋巴细胞上的gp130含量和疾病状态有关[33]。用IL-6R拮抗剂托珠单抗（tocilizumab）治疗SLE患者的I期临床阶段，高达50%的患者的SLEDAI（系统性红斑狼疮活动指数）有所改善，抗dsDNA抗体和循环血中浆细胞的含量下降了47%[34]。IL-6直接治疗现在还没有在SLE人类患者中实施。

1.2.2 Treg与系统性红斑狼疮

调节性T细胞（Regulatory/suppressor T cells, Treg）是一种免疫抑制细胞，它可能是CD4、CD8甚至是自然杀伤细胞的亚群。Treg细胞可以分为天然产生的自然调节性T细胞（nTreg）和诱导产生的适应性调节T细胞（iTreg）。其中n Treg组成性表达叉头状/翅膀状转录因子（forkhead/winged helix transcription factor, Foxp3），主要以细胞接触的方式发挥免疫抑制作用。iTreg部分表达Foxp3，主要以细胞因子依赖的方式发挥免疫抑制作用。iTreg包括Tr1和Th3，Tr1可以分泌IL-10，Th3可以分泌转化生长因子（transforming growth factor -β, TGF –β）。

在小鼠的CD4 +细胞的约5%是表达Foxp3的调节性T细胞，在人类中只有2%的CD4+细胞的表达Foxp3。Foxp3不是人类Treg细胞特异性表达分子，因为活化的CD4+细胞可以瞬时共表达这个转录因子。n Treg和Foxp3 + i Treg具有类似的表型和功能。血液中的CD4 + CD25 + Foxp3 + Treg可能是这两种细胞的混合，现在还没有办法区分这两种细胞。

Foxp3 + Treg在抑制自身免疫病和保持免疫系统的稳态中具有重要作用。转录因子Foxp3不仅在Treg的分化中具有重要作用，而且阻止这些细胞向Th17炎性细胞转化。在SLE中，Foxp3 + Treg或许数量减少，或许功能受到抑制。在小鼠中敲除Foxp3 + Treg会导致大量的淋巴细胞增生和迅速的致命的多系统自身免疫病。Foxp3的突变也会导致严重人类自身免疫病。IL-2和TGF –β对于维持Foxp3 + Treg的存活具有重要作用，而在SLE中已经发现这两种细胞因子的

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第一章 前言

减少。

Treg在小鼠中的作用：敲除(NZB x NZW)F1杂交小鼠的CD4 + CD25 +细胞会加速新生小鼠患肾小球肾炎[35]。在BWF1和SNF1小鼠患肾小球肾炎之前CD4 + CD25 + Foxp3 +细胞数目减少[36]。将CD4 + CD25 +细胞从年轻SLE易感的小鼠身上转移可以一定程度减轻疾病的发展[37]。用耐受性多肽免疫BWF1和SNF1小鼠，可以导致分泌TGF-β的Foxp3 + CD4 + 和 Foxp3 + CD8 +Treg细胞产生，并且抑制了疾病的发展[38]。

Treg在人类SLE患者中的作用：在二十世纪七八十年代，抑制细胞被主要认为是CD8+细胞，因而普遍认为Treg细胞的数量减少或功能受损是导致SLE中T、B细胞过度活化的重要原因。随着注意力从CD8 +Treg转移到CD4+Treg，在已发表的人类系统性红斑狼疮研究中CD4+Treg的作用已经出现明显矛盾。CD4 + CD25 highTreg在人类SLE中数量减少[39]、不变[40]、随着疾病的治疗增多

[41]

都有文献报道。CD4 + Foxp3 +Treg在人类SLE中数量减少[42]、不变[43]、增

多[44]也都有文献报到。

1.2.3 DC与系统性红斑狼疮

1868年Langerhans首先发现了树突状细胞（Dendritic cells），由于其细胞表面有许多树突状突起故命名为树突状细胞。

DC分布于全身各个器官，在天然免疫和适应性免疫中都发挥重要作用。首先，DC是已知功能最强大的抗原提成细胞。未成熟的DC低表达MHC Ⅱ类分子、共刺激分子和粘附分子，高表达FcR、CR、TLR等。成熟的DC高表达MHC Ⅱ类分子、共刺激分子和粘附分子，不表达FcR、CR、TLR等。未成熟的DC可以通过吞噬和胞饮作用摄取抗原，通过输入淋巴管进入局部淋巴结，分化成成熟的DC，提呈抗原激发T细胞免疫，并分泌一些细胞因子如IL-6 和TNF-α。其次，DC参与中枢和外周免疫耐受。一方面胸腺中的DC通过清除自身反应性T细胞诱导中枢耐受。另一方面DC可以通过多种方式调节外周耐受，例如外周淋巴结中未成熟的DC不提供T细胞活化的信号使T细胞无能，DC提呈死亡相关的信号从而清除T细胞，DC诱导产生免疫抑制细胞从而阻断T细胞的功能等。除此之外DC细胞还具有调节B细胞的功能，诱导T细胞亚群的分化，参与固有免疫等多种功能。

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第一章 前言

DC细胞起源于造血干细胞，根据来源可以分为两群，一群是髓样干细胞在GM-CSF的刺激下分化的髓样树突状细胞（myelid dendritic cells,mDC），一群是淋巴样干细胞分化的淋巴样树突状细胞（lymophiod dendritic cells,lDC）也称为浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cells,pDC）。在SLE中，mDC的重要功能是可以摄取凋亡和坏死的细胞物质并提呈给T细胞。而pDC不能够摄取凋亡和坏死的细胞物质，当这些物质和自身抗体结合形成复合物时，pDC就可以摄取复合物并产生大量的I IFN（主要是IFN-α）。在SLE中发现大量的IFN-α，证明pDC参与SLE。

DC细胞可以被很多物质刺激成熟。例如微生物、免疫复合物、免疫细胞、死亡细胞核、死亡细胞释放的物质。如果刺激物是微生物，其通过病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)与DC细胞上的病原识别受体（pathogen recognition receptors, PRRs)结合，PRRs中研究最清楚的就是Toll样受体（Toll-like receptors, TLRs)。TLRs不是由单独的PAMP的刺激，而且也通过内源理性的TLR配体，它可以从死亡细胞释放和被称为危险相关分子模式（danger-associated molecular patterns, DAMPS）。TLRs的表达和DC的亚型及种族有关。mDC表达大部分已知的TLRs，pDC组成型表达TLR7和TLR9。

在SLE模型中，有过多的凋亡物质沉着。这主要是由于不正常的细胞凋亡和凋亡物质清除不彻底导致的[45,46]。未被有效清除的凋亡物质在组织中聚集，从而导致了二次坏死和炎性细胞因子的释放。凋亡小泡，含有聚集的自身抗原在凋亡细胞表面形成，若凋亡细胞未被有效清除，则凋亡小泡从其表面释放出来。（图1.7）

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第一章 前言

图1.7 凋亡小泡和凋亡物质形成示意图

[47]

过多的凋亡物质沉着导致了异常自身抗原的形成。 [48]。凋亡物质是导致自身免疫疾病有两种可能的途径。一种途径是mDC将正常自身抗原提呈给逃逸了中枢和外周免疫耐受的自身反应性T细胞，自身反应性T细胞活化后有助于自身反应的B细胞活化。另一种途径是B细胞摄取了异常自身抗原之后，提呈来自于异常自身抗原的多肽在细胞表面。mDC将异常自身抗原提呈给T细胞使T细胞活化，活化的T细胞可以识别B细胞表面异常的多肽从而有B细胞的活化，产生针对异常自身抗原的抗体。由于B细胞的免疫耐受不像T细胞那样严格，所以提呈正常的自身抗原的自反应性的B细胞随后产生，T细胞识别异常自身抗原或者正常自身抗原都可以激活B细胞，最终导致了自身抗体的产生。我们倾向于第二种途径，一开始是产生针对异常自身抗原的抗体，最后才产生了自身抗体。

异常自身抗原激活DC。

（1）当凋亡细胞未被及时清除的时候，就会诱发二次凋亡，将会释放 …… 此处隐藏：3505字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……