系统性红斑狼疮(4)

第一章 前言

环境：加勒比黑人和亚洲的SLE发病率是欧洲的八倍，而奴隶的起源地西非发病率却非常低，这说明系统性红斑狼疮的发病和环境有关。一方面一些环境因素可以调节机体的免疫应答，使机体不易发系统性红斑狼疮，例如疟疾和寄生虫感染[11]。另一方面一些环境因素可以引发系统性红斑狼疮，例如病毒性感染。B19微小病毒和巨细胞病毒在SLE患者中常见，预示这些病毒感染是SLE的可能触发因素[12,13]。一些病毒蛋白与自身抗原类似，因此特异性免疫应答可与自身抗原反应，例如EB病毒蛋白EBNA- 1与自身抗原RO可发生交叉反应，是SLE中抗体的共同目标[14]。紫外线、吸烟、各种环境毒素也可能是致病原因[15]。最近的研究表明开始关组SLE中激素的影响，性别的影响机制至今存在争议，有研究表明在SLE中催乳素有助于疾病的发展[16]。

1.1.3 系统性红斑狼疮的治疗

SLE是一种复发与缓解交替的自身免疫病，目前尚且不能完全根治，只能通过治疗缓解病情。主要原则是在急性期通过治疗控制，在稳定期通过治疗维持，努力减少生命危险。

SLE的一般治疗包括避免日晒和紫外线照射，预防和治疗感染，根据病情调整心情增强锻炼。

药物治疗主要包括非甾体类抗消炎药、抗疟药、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物抑制剂等。（1）糖皮质激素是一类甾体激素，是目前治疗SLE最重要最常用的药物。糖皮质激素按照半衰期的长短可分为短效、中效和长效。短效的有可的松、氢化可的松，中效的有泼尼龙、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙，长效的有地塞米松、倍他米松。根据SLE疾病程度的不同使用不同剂量的糖皮质激素，轻度无重要脏器受损一般不使用糖皮质激素或使用小剂量糖皮质激素，中度有一个重要脏器受损一般使用中剂量糖皮质激素先诱导缓解再维持治疗，重度有多个脏器受损一般使用大剂量甚至冲击糖皮质激素。但是糖皮质激素具有很大的副作用，如严重的毒性破坏代谢平衡，损害心血管系统， 眼睛，骨骼等。（2）免疫抑制剂的作用是辅助糖皮质激素的使用，帮助糖皮质激素减量。目前常用的有环磷酰胺 (CTX)、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素、麦考酚酸酯 、长春新碱等。（3）生物抑制剂是随着生物学的发展开发的新的治疗药物，主要以SLE免疫反应中的一些细胞因子、T细胞、B细胞等为靶位点[17,18]（图1.3）

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第一章 前言

现在已经开发出多种有效的生物抑制剂（图1.4）。例如利妥昔单抗 (Rituximab)是人/鼠嵌合的抗 B淋巴细胞CD20的单克隆抗体，可以有效的清除异常增生的B淋巴细胞。贝利单抗（belimumab）是全人源化的抗B淋巴细胞刺激因子(B lymphocyte stimulator，BlyS)的单克隆抗体，与B细胞表面的刺激因子结合后阻止B细胞发育成熟，从而使产生自身抗体的B淋巴细胞凋亡。阿贝莫司（LIP-394）为人工合成的B细胞耐受原，由三乙烯乙二醇骨架连接4个核苷酸组成，与B淋巴细胞表面的抗dsDNA抗体交联，使特异性 B淋巴细胞对免疫无应答，使抗dsDNA抗体水平明显下降。

其他治疗如造血干细胞移植、血液净化、大剂量免疫球蛋白冲击等。造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）首先采用大剂量的化疗或放疗达到免疫清除，免疫清除可以清除机体内的病理性淋巴细胞，有利于机体的康复。其次新的造血干细胞可以刺激胸腺重建免疫系统，新建的免疫系统对自身物质产生免疫耐受，在重建过程中免疫细胞、免疫分子发生改变达到新的免疫平衡[19]。

图1.3 系统性红斑狼疮的生物治疗靶位点

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第一章 前言

图1.4 目前使用的治疗系统性红斑狼疮药物

第二节 系统性红斑狼疮的研究现状

SLE是一种复杂的疾病，疾病机制尚未阐明。它和天然免疫及适应性免疫都相关。涉及多种免疫细胞，如B细胞、T细胞、DC细胞、中性粒细胞、上皮细胞等，其中B细胞产生自身抗体的作用尤为重要。同时细胞因子的紊乱也是

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第一章 前言

SLE的重要原因，例如IL-6、 IL-10、IL-17、IL-2、IL-21、BLys、Type 1 Interferon(IFN)、TNF-a、IFN- γ等。（图1.5）

图1.5 系统性红斑狼疮病理机制

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1.2.1 IL-6与系统性红斑狼疮

白介素6（IL-6）由单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞分泌，T、B淋巴细胞也有助于它的产生。IL-6和其它细胞因子之间存在紧密的联系，IL-1、IL-2和TNF-a有助于它的产生，而IL-4、IL-10 和 IL-13不利于它的产生。

IL-6对多种细胞具有广泛的生物学功能。其中一个重要功能就是促进B细胞分化成为成熟的浆细胞并产生免疫球蛋白。IL-6同时可以促进T细胞和巨噬细胞的增值和分化。IL-6可以作用于骨髓干细胞的成熟，激活中性粒细胞，刺激巨核细胞分化产生血小板和破骨细胞的分化。IL-6是主要的肝细胞刺激因子，并且介导了急相反应蛋白的产生。

IL-6信号通过它的异聚体受体复合物介导，它由两个糖蛋白组成，IL-6的特异性结合链（IL-6R）和信号传导链（gp130）。IL-6的信号传导有两种途径。经典途径IL-6与IL-6R的结合触发gp130形成二聚体，导致JAK1激活和gp130的酪氨酸磷酸化，激活ERK/ MAPK 信号转导通路和p-STAT3-介导的途径。经

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第一章 前言

典途径需要膜结合的IL-6R，它只在肝细胞、一些上皮细胞和白细胞上表达。另一种叫反式信号通路，当IL-6与可溶性的IL-6R受体结合，gp130也可以被激活。

图1.6 IL-6信号传导

IL-6在小鼠中的作用：在MRL / lpr小鼠中，血清中IL-6、可溶性IL-6R表达增加和IL6R的异常表达和年龄有关。值得被强调的是，除了IL-6没有别的细胞因子可以直接介导抗DNA抗体的产生[22]。在NZB/W小鼠中，注射人源重组IL-6可以加速肾小球肾炎[23]。在IL-6缺陷MRL/lpr小鼠中，肾脏中浸润巨噬细胞大量减少，肾脏IgG和C3沉积减少，CD4+T细胞、CD8+T细胞萎缩；在MRL-Fas(lpr) IL-6 -/-小鼠中，肾脏中血管细胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule 1,VCAM-1）的表达也减少[24]。在NZB/W小鼠中，阻断IL-6可以减少尿蛋白的产生，降低抗dsDNA抗体的水平，提高小鼠的存活率[25]。在B6.Sle1.Yaa小鼠中，IL-6水平增高，伴随着CD19+B细胞的减少和前B淋巴细胞的增多。IL-6同时可以增加B淋巴细胞的存活率，IL-6通过重组活化基因（Rag）影响B细胞的存活率，Rag是影响免疫球蛋白V (D) J重组的重要基因，IL-6有利于Rag的表达，因而可以从凋亡中拯救自身反应性B细胞[26]。

IL-6在人类SLE患者中的作用：在人类SLE患者中，血清中IL-6的水平和疾病的严重程度和抗DNA抗体水平正相关[27]。从SLE患者中分离的淋巴母细胞高表达IL-6，在体外阻断IL-6将会导致抗DNA抗体的减少[28]。从SLE患者中分离的B淋巴细胞会自发产生更多的免疫球蛋白，阻断IL-6可以显著抑制这些免疫球蛋白的产生[29]。狼疮患者分离的B淋巴细胞可以自发产生抗dsDNA抗

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