大容量注射剂，工艺验证方案(8)

④微生物挑战试验的重要参数：

生物指示剂在受试产品的D值，以D1表示。

生物指示剂在每瓶受试产品中的接种数量。以N1表示。 正常生产时产品中污染微生物的数量限度。以N0表示。 正常生产时产品中污染微生物的耐热性限度。以D0表示。

根据“阴性分数法”的理论，每次试验安置20瓶接种生物指示剂的受试产品时，每瓶产品微生物孢子的接种量为：

N1=10

D0（Lg N0+6）/ D1

若经过灭菌后所有受试产品无菌检查均为阴性，则证明该灭菌工艺能将灭菌前每瓶污染有微生物数N0，且其耐热性不超过D0的微生物杀灭，保证产品中微生物存活概率不超过一百万分之一。

含生物指示剂的产品应集中置于热穿透试验发现的冷点处，若无明显冷点则应均匀放置。

C、灭菌工艺质量风险控制：

应确认灭菌设备执行了灭菌程序，完成了灭菌工艺。 （1）灭菌工艺质量风险因素：

①灭菌设备中温度传感器发生偏移，使记录的灭菌数据与真实值不符合导至的偏差。 ②意外事件如停电等导至的灭菌中断和数据丢失。 （2）灭菌工艺质量风险控制方法：

①至少每6个月进行一次温度传感器的效验，每年对灭菌设备进行一次再验证，再验证试验应至少重复运行两次灭菌程序，以证明其重现性。

②启动灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设备、灭菌工艺、测温探头等均在验证或有效期内。

③灭菌全过程应有两套相互独立德监控系统控制和记录，并在操作人员的监督之下。 D、防止二次微生物污染风险控制： （1）二次微生物污染风险因素

产品经灭菌后再次污染微生物称为二次微生物污染。二次微生物污染的主要原因是高温灭菌完成后用于冷却产品的介质中存在的微生物穿过密封屏障进入产品。 （2）风险控制方法：

①灭菌设备设计应充分考虑二次微生物污染的风险。尽量采用过热水喷淋或过热水浴的灭菌方式。

②定期监控冷却水的微生物质量；定期维护灭菌设备，确保冷却水不发生微生物污染。

③如果能对所有产品进行检漏，确保有密封缺陷的产品能被剔除，则可不控制产品冷却水的生物污染。

E、已灭菌产品和未灭菌产品混淆风险控制：

（1）灭菌工序所在区域应与其他工序隔离并上锁，防止无关人员随意进入。 （2）采用能防止未灭菌产品不受控离开灭菌车的装置（或标示）。

（3）待灭菌区与已灭菌区之间应有明显隔离线及状态标示或有物理隔离及状态标示。 （4）在每辆灭菌车上放置按规定填写的已灭菌产品或未灭菌产品状态标示。 （5）已灭菌产品在已灭菌区卸载，并计数、记录。不立即灯检包装的产品应上锁封签；解封由双人负责并记录。

（6）应有严格的物料平衡，待灭菌产品、已灭菌产品、灭菌破损产品的数量应能完全吻合。

3.5.5.灯检工序的验证 3.5.5.1.灯检工序工艺控制参数

（1）灯检操作过程：已检漏合格品进入灯检→在伞棚灯检机上灯检→合格品进入下道工序。

（2）工艺控制参数：氯化钠注射液采用灯检法检查可见异物，检查时间不得长于20秒低于8秒，将不合格的输液袋剔除，组合盖上要标注灯检员的色标。灯检时人眼与供试品距离为20-25cm，每工作2小时休息20分钟。 （3）合格标准：

质监员按每小时抽查100袋，不得有明显可见异物，微细可见异物不得超过2袋，否则应返工重检 3.5.5.2.验证记录

表23灯检工序工艺确认验证记录 QA质监员按每小时抽查100袋，不得有明显可见异物，微细可见异物不合格标准 得超过2袋，否则应返工重检。 检查时间为每袋不得长于20秒低于8秒，不得时快时慢，组合盖上要标确认方法 注灯检员的色标，可见异物应符合规定 项目 灯检总数 印 字 装 量 白 点 白 块 色 点 批 号： 批 号： 批 号： 三批合计 色 块 纤 维 封 口 外 观 其 它 废品率 检验人： 复核人：

日 期： 日 期： 3.5.6.包装工序的验证 3.5.6.1.工序工艺控制参数

（1）包装操作过程：复核包装箱→印上批号、生产日期、有效期→成型。 产品灯检后先进入包装程序，最后进行外包装。外包装是产品在生产环节的最后一道加工工序，外包装工序的质量关键点在于保证大箱打印内容准确无误以及所包装品与包材的符合性准确无误，所包装产品的标识准确无误，装箱数量准确无误。

为了保证前面所说的三个准确无误，产品包装前要首先确认所包装产品准确无误，在包装过程还要随时检查大箱的印刷内容，挑出字迹不清的，质监员进行装箱检查后发放装箱单，封箱入库。 3.5.6.2.合格标准

A、待包装品：品名，规格，批号，数量正确。 B、枕式包装：封口严密、无斜边。

C、打印内容：产品批号，生产日期，有效期至等内容正确，字迹清晰。 D、装箱质量：数量准备，装箱单正确，封箱严 3.5.6.3.验证记录

表24包装工序监控项目及监控结果 监控项目 认可标准 批号： 产品 名称 生产 批号 产品 规格 检查 结果 生产 批号： 产品 名称 生产 批号 产品 规格 检查 结果 生产 批号： 产品 名称 生产 批号 产品 规格 检查 结果 生产 批包装前，核对包产品装指令与产品品确认 名、批号、规格、数量一致 包装封口严密、无斜边 确认 大箱产品批号、生产日印字期、有效期等准确内容 无误 批号 生产 日期 有效期 大箱 说明书 批号 生产 日期 有效期 大箱 说明书 封箱 装箱数量无误 装箱单 文字正确 批号 生产 日期 有效期 大箱 说明书 封箱 装箱数 量无误 装箱单 文字正确 说明说明书类包材物书类料平衡100% 包材 质监员按2%抽查，封箱 合格封箱、纸箱印刷内容正确，文字装箱数量装箱 清晰，箱装量准无误 确。箱内有装箱装箱单 单，其内容正确，文字正确 字迹清楚。 结果确认 确认人： 日期：

3.5.6.4成品质量的验证

在规定的工艺条件下，生产的产品按照质量标准进行检查，应符合规定。 表25成品质量的验证 项目名称 性状 （1） （2） （3） （4） 装量 pH值 内控质量标准 批号： 无色或几乎无色的 澄明液体 应呈正反应 应呈正反应 应呈正反应 应符合规定 应符合规定 应为4.6～6.9 应符合规定 每ml≥10μm，≤10 ≥25μm，≤2 批号： 批号： 鉴 别 检 查 可见 异物 不溶性微粒 重金属 细菌 内毒素 不得千万分之三 应符合规定 含量测定：含氯化钠的标示量的 0.850～0.950% 结果确认 确认人： 日期：

4.生产工艺验证综合与评价 序号 1 项目 物料确认 称量 滤芯完整 性试验 标准要求 应符合规定 1.计量器具应效验在有效期内，用前校正。 2.核对原辅料品名、批号、数量。 0.45um滤芯起泡点≥0.24Mpa 1.PH值5.0～6.8 2.不溶性微粒、微生物、可见异物应符合规定。 3.含量测定应为标示量的0.850%～0.950％ 0.22um滤芯起泡点≥0.34Mpa 1.层流罩C级下A级 2.印字工位温度控制在160-180℃ 3. 制袋成型温度控制在150-170℃：压力控制在0.4-0.6Mpa：袋口预热温度控制在90-120℃；颈热合温度控制在150-170℃。 5.封口密封的完整性应符合规定。 6. 灌封的药液温度≤50℃ 7.速度、装量符合应。 8.中间产品检查应无可见异物。 1.压力0.110～0.115 Mpa 2.灭菌温度121℃，时间15分钟 3.F0值≥12 1.按照《可见异物检查的操作规程》 检查情况 1 2 3 检查结果 配制 …… 此处隐藏：1734字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……