大容量注射剂，工艺验证方案(5)

蒸汽消毒灭菌30分钟。纯蒸汽消毒灭菌应分段进行，确保消毒灭菌的可靠性。容器、过滤装置（滤芯离线清洁和灭菌）和相关系统进行再线清洁灭菌以最小化工艺中的生物负荷和内毒素含量。

合格标准：化学为残留物<10PPM

残留清洁剂PH值：5.0-7.0（与注射用水PH一致） 微生物：≤10CFU/ml 内毒素：≤0.25EU/ml

B、过滤器设备清洗消毒操作人员按《容器具清洗消操作规程》进行清洁后，热压灭菌121℃30分钟

合格标准：化学为残留物<10PPM

残留清洁剂PH值：5.0-7.0（与注射用水PH一致） 微生物：≤10CFU/ml 内毒素：≤0.25EU/ml

（5）过滤质量风险控制

本工艺使用过滤器为重复使用，应对过滤器的清洗、消毒效果和使用周期进行验证确认，防止交叉污染和过滤器老化脱落微粒的污染。

A、完整性检查：药液过滤前、后需对过滤装置进行完整性检查。稀配精过滤孔径0.45um滤芯起泡点≥0.24Mpa，灌装前药液终端过滤0.22um滤芯起泡点≥0.34Mpa。

B、完整性检查压力出现偏差时应查明原因及时予以纠正，排除后再运行。 （6）突然停电或断电质量风险控制

突然停电或断电均为短期事故，通过配制药液存放时间验证，可排除短期突然停电或断电对产品质量影响。

A、突然停电或断电应关闭配制罐出料阀、输液管阀、回液管阀；保持系统密封。 B、来电再运行时，先开机药液配制系统过滤循环15分钟，检查无可见异物送下个工序。 C、突然停电或断电时间超过4小时应检查细菌内毒素，检查合格才能开机运行。 3.5.3制袋灌封工序的验证

3. 5.3.1制袋灌封工序工艺及工艺控制参数

氯化钠注射液采用最终灭菌工艺，印字、制袋、灌封、焊帽由全自动灌封机自动化完成。三层共挤膜印字、制袋、去废边、真空检漏、灌封、焊帽均在A级洁净级别下进行。三层共挤输液用膜、塑料输液容器接口、塑料输液容器用聚丙烯组合盖出厂时均为无菌包装，经检验合格的口管、组合盖、三层共挤膜首先在外清间除去外包装，经气闸间用酒精

对内包装擦拭消毒后传至物料暂存间。然后根据生产指令单将所需印字码排版，将三层共挤膜安装至设备上，口管、组合盖倒入震荡料斗中，启动全自动制袋灌封机。

（1）制袋操作过程及工艺条件

送袋口

↓

A、制袋操作过程：送膜→印字→压袋热合成型→袋口预热→热合成型→袋口焊合→

撕边→袋送出（剔除不合格袋）→进入下工序。

B、制袋工艺参数：设定印字温度160-180℃（±3℃），口管预热工位温度141℃（±3℃），周边热合温度165℃（±3℃），口管热合一工位温度165℃（±3℃），口管热合二工位温度90-120℃（±3℃），颈热合温度控制在150-170℃。

（2）制袋灌装封口操作过程

送盖 ↓

制袋灌装封口操作过程：送袋→压袋灌装→焊合→出袋→进下工序。 （3）灌装封口工艺条件：

灌封的药液温度控制在50℃以下，冷却水温度控制在15-20℃，压力控制在0.2-0.4Mpa。盖焊合加热熔封电压控制在4-6V。 （4）合格标准

A、印字内容准确清晰，制袋、焊帽结实美观

B、管道冲洗水、药液、灌封中间品可见异物应符合规定 C、装量范围： ～ ml

D、灌封中间产品不溶性微粒应符合规定

E、中间产品微生物限度应符合规定（合格标准：含细菌、霉菌和酵母菌总数不得过10Cfu /100ml）。

3.5.3.2取样方法

取样点得设置应在充分数据点，证明工艺自始至终包括潜在的中断是在完全控制之下。

（1）管道最终冲洗水、药液可见异物检查：管道冲洗将结束时，由车间质监员用洁净的150ml锥形烧瓶采集样品液120ml，取样时应先用样品液荡洗锥形瓶三次，然后立即盖塞，灯检台下检视可见异物符合规定。

（2）不溶性微粒检查：用150ml具塞洁净锥形瓶取过滤后的药液120ml，灌装中间及结束各取一袋检测，连续检测3次并记录。

合格标准：≥25μm，≤2粒/ml；≥10μm，≤10粒/ml。

（3）微生物限度检查：取灌装中间品三袋检测微生物限度，应符合规定。 合格标准：＜10 Cfu/100ml 3.5.3.3验证检查记录

表17中间产品微生物限度检查结果确认

合格标准 确认方法 产品批号 检验结果 检验人： 复核人： 微生物限度检查＜10 Cfu/100ml 按微生物限度检查方法确认 日 期： 日 期： 表18灌封工序监控项目及监控结果确认 监控项目 评价方法 认可标准 批号 应符合规定 应符合规定 应符合规定 检查情况 结果确认 开机时每次连续抽取4印字内容准确印字、制袋、袋检查至合格，以后每小清晰，制袋、焊帽质量 时检查一次，每次4袋。 焊帽结实美观 管道冲洗水可见异物 灌封前药液可见异物 灌封期间可见异物 取管道冲洗水约120ml置150ml锥形瓶中，灯检台下检视。 取管道回流处理后的药液120ml置150ml锥形瓶中，灯检台下检视 每小时由车间质检员随机抽检取4袋。检查可见异物。 灌封量 灌封中间产品不溶性微粒 检验人： 复核人： 开机时逐个灌封口检查4袋，以后每30分钟抽～ ml 查一次，每次随机抽取4袋。 在正常生产过程中，从每批产品灌封前、中间和结应符合规定 尾各取样做不溶性微粒检查。 日 期： 日 期：

表19灌封工序工艺验证装量检查记录（一） 合格标准 装量范围： ～ ml/袋 确认方法 灌封工序正式灌封，现场逐个灌封口检查确认，每30分钟检查一次。每次4袋， 批号 结果 时间 平均装量 平均偏差 1#灌封口 装量 2#灌封口 3#灌封口 4#灌封口 偏差值 小 偏差值 装量 偏差值 装量 偏差值 装量 偏差值 大 平均 装量 平均 偏差 结论： 按规定通过逐个灌封口检查表明所有装量在控制范围，检查合格。 检验人： 复核人：

日 期： 日 期：

表19灌封工序工艺验证装量检查记录（二） 合格标准 装量范围： ～ ml/袋 确认方法 灌封工序正式灌封，现场逐个灌封口检查确认，每30分钟检查一次。每次4袋， 批号 结果 时间 平均装量 平均偏差 1#灌封口 装量 2#灌封口 3#灌封口 4#灌封口 偏差值 小 偏差值 装量 偏差值 装量 偏差值 装量 偏差值 大 平均 装量 平均 偏差 结论： 按规定通过逐个灌封口检查表明所有装量在控制范围，检查合格。 检验人： 复核人：

日 期： 日 期：