FDA建立与申请人沟通的会议制度的经验对我国新药审批的启示(5)

6. 其他

? 儿科研究计划 ? 生活质量评估

? 不要对会议料包补充全新的资料

4.2 1期结束时会议

1期结束时会议主要针对快速通道产品。FDA与申办者讨论用于危及生命或致身体严重衰弱的疾病的药物的2期对照临床试验，目标是就临床试验的设计包括统计学方案达成一致意见。

4.3 2a期结束时会议

这是一个较新的会议类型，通常由CDER的药理办公室和生物药剂学办公室与申办人共同进行。目的是对药物暴露-反应关系进行评价，以确定继续进行2期临床研究或需要额外的2期临床研究。

4.4 2期结束会议

2期结束会议的目标是就3期临床试验的设计进行讨论并达成一致意见。研究者希望FDA对他们将要进行的、对新药上市申请至关重要的3期临床研究给予指导和建议。根据FDA发布的指导原则，3期临床研究的目的是证明药物的有效性、治疗期和研究人群，同时也对安全性进行充分的评价，包括在同类别其他药物中或在2期临床试验中发现的安全性问题。 4.4.1 申办者需要提交的资料包

1. 临床研究综述(安全性和有效性) 2. 进行其他研究的理由 3. 建议的其他研究

4. 详细描述药物和生产工艺，包括：处方改变、生产规模、原材料来源等。 4.4.2 讨论的问题

FDA与申办者在此次会议中通常讨论的问题是：

? 临床试验设计

18

? 药学——处方、稳定性、杂质

? 独特的理化（如多形性）和生物学特性 ? 起始原料的选择

? 溶出度（释放度）试验方法及与机构的协调 ? 临床药理学：药物相互作用、特殊人群、饮食影响 ? 药理毒理：长期毒性研究和致癌性研究中的新发现

4.5 NDA/BLA提交前会议

申办者希望与FDA讨论什么样的资料和数据需要包括在提交的NDA或BLA申请中。FDA与申办者之间的讨论将涉及到临床研究期间发现的问题以及这些研究的局限性、计划运用的风险管理工具（标签或其他）来控制已知的或潜在的风险。讨论还将包括对4期临床研究的建议，如果需要进行这一研究的话。另外，会议也会讨论上市后监测的建议，包括量化安全性风险的发生率以及采取补救措施的阀值。这些讨论的目的是让FDA能够对与药物有关的安全性问题和提出的风险管理计划有更好的理解，并对申办者的计划予以反馈，以使申办者完善他们的计划建议，并包括在NDA/BLA提交资料中。

4.5.1 申办者需要提交的资料包

1. 与各期结束时会议相同，但需要更详细的生产工艺资料 2. 主要研究的综述资料以支持NDA/BLA审批 3. 建议的上市后风险管理计划 4. 稳定性方案

5. 建议的提交格式(e-CTD、书面CTD) 6. 合同生产商（如果适用）——确定和确认 7. 建议提交时间

8. 问题——NDA/BLA内容、任何未解决的或新问题 9. 讨论优势和弱势

19

第5章 FDA实行的正式会议制度对新药审批的影响

随着新药开发投入的不断增加[11]和成功率的持续下降[12]，越来越多的公司开始寻求FDA对早期开发的建议。1992年至1997年，FDA与申办者之间没有正式会议。1999年召开的正式会议达到了1555次，2004年增加到2132次，到2008年达到2209次(图5-1)。目前平均每个工作日要召开9个与申办者的正式会议[1]。

250021322000220917741555154713351642正式会议次数15001000500001992-1997199920002001年份2002200320042008

图5-1. 1992-2008财政年度FDA与申办者召开的正式会议的数量b 2003年，Reichert等人分析了美国自1970年至2002年批准的所有新药的临床开发和审批时间[13]，发现自1990至2001年间，新药的平均上市审批时间自1992年的32.8个月下降到了2001年的18.5个月。而自1986至2001年间,新药平均临床开发的时间(自开始IND至提交NDA申请)仅有略微的下降(图5-2)，这主要是由于在过去二十年间FDA对临床试验的技术要求不断提高。

b

数据来源: 1992-1997和2008年的数据来源于FDA(由何如意博士提供), 其他数据来源于参考文献[1]: U.S. Food and Drug Administration. “White Paper Prescription Drug User Fee Act (PDUFA): Adding Resources and Improving Performance in FDA Review of New Drug Applications”, U.S. FDA Website, 11 July 2009. http://www.fda.gov/.

20

平均临床开发时间 130120110平均审批时间 平均临床开发和审批时间(月)1009080706050 22.740302039.341.91001970-1972-65.350.555.442.761.6 21.8 26.4 26.3 28.4 28.8 27.3 37.2 30.5 35.8 32.8 30.6 21.5 18.3 12.7 18.586.371.764.476.282.492.579.470.963.91974-1976-1978-1980-1982-1984-1986-1988-1990-1992-1994-1996-1998-2000-1971197319751977197919811983198519871989199119931995199719992001年份图5-2. 美国自1970至2001年间批准的小分子药物的临床开发和审批时间比较

c

为了找到实施PDUFA与新药审批时间缩短之间的相关性，Ernst博士等分析了自1979至2002年的平均新药审批时间[14]，发现在实施PDUFA I（1992-1997）和II（1997-2002）期间与实施前相比平均新药审批时间显著缩短，从1986至1992的平均28.2个月下降至1992至1997年的平均18.6个月，并进一步下降到1997年至2002年的平均16.1个月（图5-3）。

c

数据来源于参考文献[13]: Reichert, J.M. “Trends in Development and Approval Times for New Therapeutics in the United States”, Nature Reviews: Drug Discovery, Vol. 2, 2003, pp. 695-702.

21

6050平均审批时间(月)4030201001979-20022433.628.218.616.11979-19861986-1992年份1992-19971997-2002

图5-3. 1979至2002年的平均新药审批时间(自提交NDA申请至FDA批准上市)d

PDUFA的实施使新药审批时间大幅缩短，是否会导致上市新药因安全性原因而撤市的比率增加呢？美国审计局的一分调查报告分析了1985年至2000年实施PDUFA前后16年间批准新药的撤市情况[15]，发现自1985至1992年批准的193个新药中有6个被撤市(3.10%)，而自1992年至2000年批准的259个新药中有9个被撤市(3.47%)（图5-4）。一方面，上市新药的撤市并不反映对药物绝对安全性的判断，而是反映新药选择性治疗的风险-利益比。另一方面，加强新药上市后安全性评价和风险控制是PDUFA的一项目标。因此新药审批时间的缩短并未增加新药上市的安全性风险。

d

数据来源于参考文献[14]: Ernst R. Berndt*, et al. “Industry Funding of the FDA: Effects of PDUFA on Approval Times and Withdrawal rates”, Nature Reviews: Drug Discovery, Vol. 4, July 2005, pp. 545-554.

22