FDA建立与申请人沟通的会议制度的经验对我国新药审批的启示(4)

10． 按学科和问题组织的支持讨论的资料：临床资料综述、临床前资料综述、药学资料综述（如果适用）。例如，对于一个2期结束时的会议，本部分应包括下列资料：进行的对照试验的结果以确定剂量-反应信息；对计划的3期临床试验确定主要试验特征，如试验人群、主要排除标准、试验设计（如随机化、盲法、对照组的选择、如果运用非劣效性设计的话解释非劣效性把握度确定的依据）、剂量选择、主要和次要试验终点；以及主要分析（包括计划的中期分析和适应性特征、以及主要的安全性担忧）。

3.6 预会议和与申办者或申请人的沟通

CBER和CDER会召开内部会议讨论会议资料包，以达成初步答复申办者或申请人问题的一致意见。FDA可能就这些初步答复在会前与申办者或申请人进行沟通，这一沟通可以是会上讨论的基础或者可能成为最终的会议答复。但是，不能把会前沟通当作是最终答复，除非申办人或申请人与FDA都同意不需要进一步的讨论。FDA不希望申办者或申请人因初步答复而提交新的会议议程或问题。如果申办者或申请人仍然提供了新的资料或修改后的建议或新的建议，FDA就不能对新的资料给出评论，或者需要申办者提交新的会议请求。

3.7 召开会议的程序

会议由FDA工作人员主持。一开始先签到、介绍，指定会议记录和控制时间的人员，并说明会议议程。一般不需要申办人或申请人作陈述，因为评价和讨论所需的资料已作为会议资料包的一部分预先提交。如果申办者或申请人打算作陈述，应该提前与CDER或CBER会议联系人协商并得到准许，而且会前要尽可能把陈述材料提交给CDER或CBER。所有的陈述都要简短，以便留出足够的时间进行讨论。

会议的时间不会因为安排陈述而延长。如果陈述资料超出了会议资料包所提交的内容，FDA工作人员就不能对新的资料给予评价。

在会议结束前，FDA和申办者或申请人会一起总结讨论的所有要点、决定、建议、达成的一致意见、不一致的意见、需要进一步讨论的问题和行动措施。一般来说，FDA会要求申办者或申请人陈述会议总结以保证对会议结果和行动措施有共同的理解。FDA工作人员也会补充或进一步澄清总结中遗漏的要点。总结会在会议结束时或在讨

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论完每一个问题后完成。

3.8 文件整理

对会议的结果、达成的一致意见、异议、行动措施进行整理，使与会者能够保存这些信息并用于未来参考是非常重要的。FDA的会议纪要是会议的正式记录。正式的、最终的会议纪要会在会后30天内发给所有FDA与会者及申办者或申请人。

3.9 对会议纪要的争议的解决

争议指的是对会议纪要的准确性和完整性有异议，而不是指会议纪要由FDA来发布是否正确，后者要执行标准申诉程序（21 CFR 10.75; 21 CFR 312.48 和314.103）。

申办者或申请人如果要求对FDA发布的会议纪要进行进一步的澄清，应该与FDA指定的联络人联系并获得指导。这一程序仅适用于会议纪要本身的问题。如果申办者或申请人需要讨论会议未涉及的其他问题，就应写信或请求新的会议。

如果按照上述程序进行了处理，但对正式会议纪要的内容理解仍有明显分歧，申办者或申请人就应将异议以书面的形式通知FDA，通知函应提交至申请文档。如果没有申请文档，则应提交给相应审评部门的主任，同时抄送给FDA指定的联系人，并说明问题所在。

如果办公室主任也出席了会议，审评部门及办公室主任会慎重考虑申办者或申请人提出的问题。如果确认会议纪要准确地反映了会议讨论的结果，指定的联系人将把这一决定传达给申办者或申请人，会议纪要就成为会议的官方文件。如果经过与申办人或申请人讨论FDA认为有必要对正式纪要进行修改，则修改的部分将以附录的形式附在正式纪要的后面。附录也会记录申办者或申请人的异议。

第4章 FDA与申办者在新药开发的关键环节举行的会议

在新药开发过程中，申办者通过早期向FDA咨询，在投入巨额资金进行临床试验前申办者就可以发现他们的方案是否符合FDA证明药物安全性和有效性的要求。申办者根据FDA的建议进行早期检查，在开始试验前修改方案，可以更好地服务于受试者，并避免在NDA阶段因FDA发现试验设计不当要求追加试验而导致的开发延误和资金损失。图4-1显示了FDA与申办者在新药开发的关键环节的沟通会议。

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基础研究 药物发现 临床前开发 1期 临床开发 2期 3期 资料提交/批准和上市准备

IND提交 NDA/BLA提交前会议 新药开发过程中FDA与申办者的相互沟通 IND提交前会议 2a期结束会议 提交IND申请 2期结束会议 安全信息更新 提交上市申请

1期结束会议

IND审评阶段 NDA审评阶段

图4-1.FDA与申办者在新药开发的关键环节的相互沟通a

4.1 IND提交前会议

在提交IND申请之前,申办者通常会要求与FDA开会来讨论在临床前研究阶段的发现并评价其临床开发计划。在新药临床前开发阶段，申办者的主要目标是确定：1）药物是否具备可以用于人体的一定的安全性；2）在化学检定试验或动物模型中对目标疾病是否充分有效，值得商业开发投资。当产品被确认为是可行的候选药物时，申办者就会把研究重点放在证明药物的有效性并收集安全性数据和剂量信息方面，这些数据和信息可以说明当药物用于有限的、早期阶段的人体临床研究时不会对人体产生不合理的风险。

4.1.1 适合IND提交前会议的情形

[10]

FDA会尽力把IND提交前会议限定在针对创新药物或独特的开发情况，一般包括：

? 新的化学实体药物 ? 一类药物

a

图4-1引自参考文献[1]: U.S. Food and Drug Administration. “White Paper Prescription Drug User Fee Act (PDUFA): Adding Resources and Improving Performance in FDA Review of New Drug Applications”, U.S. FDA Website, 11 July 2009. http://www.fda.gov/ 15

? 新的作用机制或适应症 ? 现有的指导原则未涵盖的情况

? 快速通道审批的加速审批的药物、孤儿药 ? 法规机制，如505(b)(2) ? 有问题的药理/毒理信号 ? 严重或危及生命的目标疾病

? 新的申办者或者申办者对药品开发领域陌生 ? 重大的申办者问题

4.1.2 会议资料包的格式和内容

FDA要求申办者将会议资料包以通用技术文件的格式进行电子提交（e-CTD），内容包括：

1. 详细说明药物及其特点 2. 建议的临床试验

3. 药物活性成份（API）、原材料、成份、级别、放行标准等。 4. 生产工艺综述，包括描述、流程图、污染物控制。 5. 临床前资料综述 6. 人体应用经验总结

7. 按学科分类的问题，集中于：药代动力学/药效（PK/PD）、吸收/分布/代谢/排泄（ADME）、剂量、生产（CMC）、临床开发计划。

8. 药学（CMC）：这一部分资料要符合两个IND指导原则的要求：“1期临床研究的IND申请的内容与格式”和“2期和3期临床研究的IND申请的CMC资料”。

4.1.3 FDA讨论的要点

1. 化学药物的药学资料：

? 物理、化学和/或微生物学特性 ? 生产商

? 制剂原辅料的来源和制备方法 ? 有毒试剂的去除

? 质量控制（鉴别、含量测定、纯度、杂质谱） ? 处方

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? 灭菌工艺（如无菌、放行、内毒素检查） ? 药理/毒理试验批与临床试验批的关联 ? 稳定性

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