晚期非小细胞肺癌的一线治疗进展( 2011-3-27)

非小细胞肺癌规范化多学科综合治疗的多中心协作研究

晚期非小细胞肺癌的一线治疗山东大学齐鲁医院 王秀问 2011年3月27日

内容

概况 晚期NSCLC一线化疗 vs 靶向治疗 晚期NSCLC一线化疗方案的选择 总结

病理评价——分子诊断研究

EGFR突变，尤其是外显子19缺失，与TKI治疗 疗效之间相关。所以，EGFR突变可用于选择有 效患者。 K-ras在约15%-30%的肺腺癌患者突变，并且与 烟草暴露有关。尽管其突变与结直肠癌患者抗 EGFR单抗治疗有关，但与TKI治疗尚无明确关 系。 ALK(间变性淋巴瘤激酶)突变约占5%的NSCLC 患者，常见于腺癌和女性，曾吸烟或不吸烟患 者。克唑替尼(crizotinib)缓解率达60%。

病理评价——细支气管肺胞癌(BAC)

细支气管肺胞癌(BAC)由于其发病率升高，而且表皮生长 因子受体—酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)对该类型肺癌有 较好的疗效，近年来受到重视。 病理组织学将具有支气管肺泡癌特征的肺癌分为粘液型、非 粘液型和混合型支气管肺泡癌三类。非粘液型BAC表达TTF-1、 CK7,而不表达CK20。粘液型则有一种变异的免疫表型，表 达CK20、CK7,而不表达TTF-1。 严格意义上，支气管肺泡癌仅沿着原有的肺泡结构蔓延，既 不侵犯肺实质和胸膜，又不侵入淋巴引流系统。此类单纯的 支气管肺泡癌只占全部NSCLC的2%-5%,但大约20% NSCLC 的 肿瘤组织中包含支气管肺泡癌成分。

病理评价——神经内分泌分化

嗜铬素和突触素来诊断肺神经内分泌肿瘤。 所有典型和非典型类癌均可被嗜铬素和突触素染色，而小细胞肺 癌25%的病例染色呈阴性。 大细胞神经内分泌肿瘤实际上是两类肿瘤的总称，包括大细胞神 经内分泌癌(LCNEC)和伴有神经内分泌表现的非小细胞肺癌 (Non-small cell lung carcinoma with neuroendocrine features,NSCLC-NE)两类。LCNEC还同时伴有光学显微镜下的 神经内分泌表现，而NSCLC-NE在光镜下不易与非小细胞肺癌区别。 培美曲塞对大细胞癌有效，而对小细胞癌则效果不好(JMHO: Pem-Cb vs E-Cb )。 ECOG的研究表明，不论对哪种细胞类型的肿瘤，NSE表达与有效 率有关，而CEA表达与生存期有关。

NSCLC一线个体化治疗策略单核苷多态性

预后性 预测性 药效学相关

PS, 性别, 分期, 种族, 组织学

生物标记物细胞通路的方法

细胞毒药物: ERCC1; RRM1;

靶向药物: 1)EGFR mutation; Fish; EGFR copies; Kras 2) Indications for Avastin

BRCA1

基因组或蛋白组

晚期NSCLC一线化疗 vs 靶向治疗

化疗在晚期NSCLC一线治疗地位的确立

汇聚16项随机对照研究，2714例NSCLC患者的荟萃分析显示： 化疗有显著生存获益， HR=0.77, p

≤ 0.0001 ;MST 增 加1.5个月；1年生存率提高9%

NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008; 26(28): 4617-25

TORCH研究Oral presentation

International multicenter randomized phase III study of first-line erlotinib (E) followed by second-line cisplatin plus gemcitabine (CG) versus first-line CG followed by second-line E in advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC)C. Gridelli, et al.Phase III trial 2010 ASCO, # 7508

TORCH研究：一线健择® /顺铂治疗组的OS优于一线厄洛替尼组

中期评估时两组的OS

随访12.9月(至2010年5月) 两组的OS

ASCO 2010 – C. Gridelli, et al., Abstract # 7508

TORCH研究结论

对未经选择的晚期NSCLC患者，一线厄洛替尼 二线健择®/顺铂方案的疗效差于一线健择®/顺 铂二线厄洛替尼方案

ASCO 2010 – C. Gridelli, et al., Abstract # 7508

IPASS:研究设计

入组患者 既往未接受化疗 年龄≥18岁 腺癌 不吸烟或少吸烟* 生存预期≥12周 PS 0-2 可测量的IIIB/IV期 病灶

吉非替尼 250 mg/d

卡铂(AUC5或6) 紫杉醇200mg/m2 每3周方案**

终点 主要终点：PFS (非劣效性) 次要终点 - 缓解率 - 总生存 - 生活质量 - 疾病相关症状 - 安全性和耐受性 探索性终点 - 生物标记物EGFR突变 EGFR基因拷贝数 EGFR蛋白表达

*不吸烟指<100支烟；少吸烟指戒烟≥15年和吸烟≤10包年 **最大6个周期 吉非替尼进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗

Yang CH, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8):viii1-viii12. LBA2.

基于优势人群的临床特征来选择TKI是不可靠的

即使在腺癌、非吸烟优势人群，超过40%无EGFR突变- 1.1%的有效率!EGFR突变率%

ASCO 2009 – Fukuoka et al., Abstract # 8006.

IPASS: PFS与EGFR基因突变状态Probability of PFS 1.0

Gefitinib EGFR M+ (n=132) Gefitinib EGFR M- (n=91) Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129) Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0 0 4 8 12 16 20 24 Time from randomisation (months)

Mok T et al. Annals of Oncology 2008, 19 (S8): LBA2

IPASS:OS最终结果吉非替尼组 全组 (N) 中位OS (月) EGFR M+ (N) 中位OS (月) EGFR M- (N) 中位OS (月) EGFR M未知 中位OS (月) 609 18.8 132 21.6 91 11.2 386 18.9 卡铂/紫杉醇 组 608 17.4 129 21.9 85 12.7 394 17.2 0.015 0.81 8 0.6960.962 0.309 1.18 1 0.8571.628 0.990 1.00 2 0.7561.328 0.109 0.90 1 0.7931.023 P HR 95%CI

Yang CH, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8):viii1-viii12. LBA2.

EGFR突变组间交互检验P=0.480