天然产物的结构修饰(4)

易产生多药耐受性等缺点，因此进行构效关系和结构修饰优化研究，以求寻找高效低毒、抗瘤谱广、综合

H33

性能好又不依赖自然资源的新一代紫杉醇类抗癌药具有重要意义[38]。

紫杉醚（Taxotere, 34）[49]是3 N

上修饰改造最

成功的代表，其活性甚至高于紫杉醇[41]。NMR，X 单晶衍射及计算机分子模型计算均表明3 N 酰基与2 苯甲酰基均很靠近，这种相似的构象解释了类似的活性。

OPh

OH

34

NH

O

紫杉醚是10 去乙酰基巴卡亭III的衍生物。将适当保护的10 去乙酰基巴卡亭III与全

合成的具有活性的侧链（35）连接，然后去保护而生成结晶的紫杉醚，合成路线见图21 10[42]。

ClCCHOCOCl

Pyridine/C2H4Cl2

yew needlesHO

+

Boc

H

O

Boc

O

Boc

图21 10 紫杉醚合成路线

迄今为止，紫杉醚是紫杉醇结构改造惟一被批准生产上市的新药，它是所有紫杉醇结构修饰衍生物中最成功的例子。

体外实验表明，在缺少鸟苷三磷酸(GTP)的情况下，紫杉醚具有较强的诱导微管聚合的

功能。作为微管解聚抑制剂，紫杉醚不但具有很强的活性，而且不改变微管原丝体的数目，它能使多重阵式的无规则微管呈束状平行排列。

鼠和人体的几个细胞培养系被用来测定紫杉醚的细胞毒性，减少增殖细胞的50%(IC50)范围为4~35 ng/ml，此浓度也适合于临床试验。抗增殖反应的测定采用与临床相关浓度的紫杉醚对新鲜的外植人体肿瘤品种和克隆单位(胸、肺、卵巢、结肠癌和黑素瘤)的细胞毒性进行测试。实验结果表明紫杉醚对外植人体肿瘤具有广泛的生物活性，对增殖细胞的毒性要强于非增殖细胞，且毒性的强弱取决于增殖细胞的生长时间和浓度。

小鼠药代动力学研究显示双相组织消除时最终半衰期为2.2~4.5 h，而肿瘤存活显著延长时消除最终半衰期为22 h。毒性主要表现为神经运动毒性(小鼠)、胃肠道毒性(狗)和造血机能毒性(所有物种)。狗是表现最敏感的物种。临床给药剂量为5 mg/m2，这是基于狗低毒性剂量(15 mg/m2)的三分之一而确定。

紫杉醚几种不同疗程的治疗方案已经被用于一系列I期临床研究，注入延续时间的增加或者一个5天的疗程，引起了粘膜炎发生率增加而抗肿瘤活性没有明显的提高。较短的注入时间与更加频繁的皮肤反应有关。根据可接受毒性最大剂量，II期临床的推荐剂量为100 mg/m2，1 h注入延续3周。临床研究表明，紫杉醚用于治疗乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、非小细胞肺癌和头颈部癌等疾病，疗效显著[57]。并已于1996年得到美国FDA批准上市。

有关紫杉醇的结构修饰详见第七章。

五 斑 蝥 素

斑蝥（Mylabris phalerata Pallas）是鞘翅目芒青科的一种昆虫，我国常用动物中药，功能是攻毒，逐淤。外用治恶疮、顽癣、口眼歪斜；内服治瘰疬、狂犬咬伤。其主要活性成分是斑蝥素（Cantharidine, 36）。

动物实验证明斑蝥素对小鼠腹水型肝癌、网织细胞肉瘤有一定的抑制作用，对小鼠免疫状态的实验研究指出没有明显的免疫抑制作用。

临床治疗原发性肝癌有一定的疗效，不降低周围血象中的白细胞。在临床应用中，比较明显的不良反应是泌尿系统和消化道系统的毒副反应。因此，以此为先导化合物进行大量类似物合成，以寻找降低其毒副作用的新化合物成为斑蝥素的替代品。

斑蝥素为酸酐化合物，经氢氧化钠水解，所成斑蝥酸钠对小鼠艾氏腹水癌细胞有明显的

抑制作用，临床治疗肝癌和膀胱癌有效，但有泌尿道和消化道副作用。将酸酐与各种胺作用，可生成带不同取代基的酰亚胺，水解将慢于酸酐，逐渐释放斑蝥酸，毒性自应降低。

迄今为止，已经合成了许多类似物，其中去甲斑蝥素（norcantharidine, 37）和羟基斑蝥胺（N hydroxycantharidine, 38）两者毒性均已较大地降低。氮上带有多种其他取代基的酰亚胺化合物对艾氏腹水癌皮下型和肉瘤180腹水型等也有不同程度抑制作用，但分子内二个角甲基或环内氧桥去除便失去活性。小鼠静脉注射斑蝥素、去甲斑蝥素、羟基斑蝥胺的LD50分别为2.1 mg kg 1、11.8 mg kg 1、1037 mg kg 1。目前，这两种化合物已用于临床治疗原发性肝癌[43]。

O

OH

37

38

六 靛 玉 红

靛玉红（Indirubin, 39）是从中药青黛（Indigofera tinctoria L.）分离得到的有效成分，青黛是成药当归芦荟丸11味中药中的一味，此成药有活血化淤和消肿，中医用作治疗慢性粒细胞白血病取得一定效果，后来拆方研究发现其中主要为青黛有抗白血病活性，最后从中分离得到活性成分为双吲哚类化合物 靛玉红。

O

21'

1

N

H

NH

O39

靛玉红无论对动物移植肿瘤及人体肿瘤都有一定的治疗作用，经临床证实其对慢性粒细胞白血病有一定疗效，但其水溶性与脂溶性均低，口服吸收受到限制，因而临床生效较慢，部分病人引起腹痛、腹泻，甚至便血等胃肠道刺激症状，另外，其结构比较新型，引起人们的兴趣，因此对靛玉红进行构效关系和结构修饰研究，寻找疗效更好、毒副反应低的类似物。经合成了大量的类似物和抗肿瘤试验后得出如下构效关系：双吲哚骨架无论在2，3位、2，2位或3，3位相连，均能保持其疗效；N1’位取代能增该类化合物的抗癌活性，但取代基链