天然产物的结构修饰(3)

即使以磷酸酯基封闭也如此，只有当C 4´酚羟基上的取代基进入体内恢复酚羟基才可能具有抗肿瘤活性。因此国内外研究者均在保留C 4取代的 构型、反式内酯环和C 4 游离酚羟基的基础上进行结构修饰。目前主要集中在4 –O–取代–4´–去甲基表鬼臼毒素（21）结构修饰，其中代表性并已成为临床用药的是4´–去甲表鬼臼毒素–4 –葡萄糖衍生物：依托泊苷（etoposide, VP 16, 22）和特尼泊苷（teniposide, VM 26, 23)。

O

O

21 R=OH

OHO

O

OOHOOH

22 R=O

MeO

OH

O

OMe

23 R=O

HO

O

MeO

OMe20

OMe

24

O

2OOOH

2,3,4,6-四乙酰基- -D-葡萄糖

3222

2

图21–7 VP–16合成路线

早期VP 16的合成路线见图21–7，是鬼臼毒素经溴化氢处理和水–丙酮水解得到去4 –

甲基的4位立体异构体（24），再制备成4–O–苄氧羰基衍生物，进一步与2, 3, 4, 6–四乙酰

基– –D–葡萄糖在BF3 Et2O催化糖苷元，经氢解脱除苄氧羰基和乙酰基后，和乙醛形成缩醛VP 16 [16, 17]，以24计得率为18%。若用同一保护基保护糖的醇羟基和4 –位酚羟基，并将亚乙基反应置合成路线之首，显著提高合成总产率，以24计为35%。马维勇等[18]在鬼臼毒素结构修饰中发现化合物24分子中处于C4位的碳正离子能与B环的 电子形成缺电子的p 共轭，其结构较为稳定，多数亲核取代其历程为SN1。同时，构象分析表明，由于C1位上的芳环以及C–1a位联接的 –内酯同处于C环的一侧，占据了 –面较大的空间，给亲核试剂造成较大的立体障碍，因此有利亲核试剂选择位阻较小的 面进攻，形成 构型衍生物。BF3 Et2O催化的亲核取代对C4位酚羟基应无影响。因此用未经保护的24和边链糖部分直接在BF3 Et2O催化下即得VP–16，该方法路线简短，操作方便，便于工业化生产，以24计得率达到54%~56%。

由于VP–16和VM–26两个药存在着抗瘤谱窄、生物利用度低、骨髓抑制和胃肠道毒副作用等不足，因此对鬼臼毒素的结构改造研究还在广泛地进行中，目前主要在保留内酯环的反式取向和C4游离酚羟基的基础上，对C4位氧原子或其电子等排同系物的 –构型取代基的变换：1. 在VP–16和VM–26的基础上将糖基侧链改为同时含羟基和氨基或烃酰基、卤代酰基、磺酰胺基等，其中像4–去氧–4 –芳甲磺酰胺基–4'–去甲鬼臼毒素，对KB细胞和L1210比VP–16有较好的抑制活性[19]；2. 以4–位氧原子变换为电子等排同系物的 构型取代基，如4 –N–取代、4 –S–取代、4 –Se–取代表鬼臼毒素衍生物，其中GP–7, 4–氨基–2, 2, 6, 6–四甲基–哌唆氮氧自由基衍生物较VP–16毒性低，活性相近，很有希望成为新药上市[20]。

二 喜树碱

喜树碱 20(S) camptothecin, CPT, 25)是1966年由Wall等从珙桐科植物喜树（Camptotheca

acuminata Decne.）[21]，后又从Nothapodytes foetida[22]、Ervatamia heyneana[23]、Pyrenacantha klaineana[24]中分离得到的吡咯 3,4 b 喹啉生物碱，是重要的广谱抗癌活性天然产物。虽然后来在临床上喜树碱治疗胃癌、直肠结肠癌、肝癌、白血病等恶性肿瘤有较好疗效，但它有骨髓抑制、出血性膀胱炎及腹泻等严重的毒副反应，限制了它的应用。直到1985年Hsiang [25,

26]

等发现喜树碱能够抑制参与DNA复制和转录的拓扑异构酶I（topoisomerase I, topo I），它

通过与topo I DNA的可裂解复合物可逆结合形成三元复合物而抑制DNA的解旋，导致磷酸二酯键的断裂，产生细胞毒作用，再次激起人们对喜树碱的兴趣[27]。CPT在作用过程中其内酯环打开，酰基与TOPO中的亲核部分相互作用，抑制TOPO。由于喜树碱水溶性差和上面提到的临床使用毒副作用较严重的缺点，人们一直致力于结构修饰，寻找高效、低毒及

水溶性的喜树碱衍生物。

喜树碱的结构修饰主要集中在水溶性喜树碱衍生物半合成（见图21–8），其中之一是喜树碱氧化得10 羟基喜树碱，随后经Mannich反应产生N–取代9–(二乙基胺)–10–羟基喜树碱类或Mannich反应后继续修饰。也有的从10位羟基进行修饰，还包括全合成7 取代的喜树碱类似物，共合成了34个类似物[28]，其中9 二甲胺甲基 10羟基 喜树碱（9– (Dimethylamino)methyl –10–hydroxycampotothecin, TPT，26），显示广谱抗肿瘤活性，商品名为拓扑特肯（topotecan），是一种水溶性的半合成喜树碱衍生物，在9位上有一个稳定的碱性侧链，血浆中TPT的内酯占总药的33%，血浆蛋白结合率低于20%，比报道过的其他喜树碱衍生物均低，这可能正是TPT易进入脑脊液的原因。TPT用于晚期难治的卵巢癌，甚至用于其他化疗药无效的卵巢癌的治疗，在小细胞肺癌和非小细胞肺癌中，TPT对以前未经治疗病人均有一定的疗效[29]。

25

1. HOAc,H2/PtO2,1atm2.HOAc, H2O

HHCHO, Me2NH

H26

图21–8 水溶性喜树碱衍生物半合成路线

另一条路线是喜树碱先转化到7–乙基喜树碱，再氧化到7–乙基–10–羟基喜树碱，10位酚羟基通过羧酸酯转化到10位二胺基类边链，共合成了36个衍生物，其中7–乙基–10–(哌啶基–1–哌啶基)羰氧喜树碱[7–ethyl–10–(4–piperidinopiperidino–carbonyloxy)–camptothecin]，又称CPT–11(27)[30]，商品名为伊诺替康(irinotecan)， 其合成路线见图21–9。在血浆中CPT–11的内酯占总药（内酯＋羧酸盐）的36.8 3.5%。CPT–11对转移性结肠直肠癌有效，对经5–Fu治疗过的结肠直肠癌病人也有效。已经于1996年得到FDA批准。CPT–11每周使用1次作为转移性结肠直肠癌的二线治疗药物，这标志着自5–Fu发现以来，第一个用于治疗转移性结肠直肠癌的新型药物问世了。CPT–11对非小细胞肺癌和小细胞肺癌均有一定疗效[30]。

25

H2O2HOAc

Cl

O

图21–9 CPT 11合成路线

除上述两个喜树碱衍生物已应用临床外，尚有几个衍生物有应用前途的，如9–氨基喜树碱（9–aminocamptothecin, 9–AC）[31]，9 硝基喜树碱（9–Nitrocamptothecin）[32]等在临床试验中。

我国在喜树碱结构修饰方面也做了不少工作，药理研究证明喜树果中分离得到的10–羟基喜树碱有较广的抗瘤谱，对小鼠艾氏腹水瘤、吉田肉瘤和肝癌腹水瘤等均有显著效果，毒性较喜树碱为小，并首次应用于临床，对肝癌和头颈部肿瘤如涎腺癌等有一定疗效[33]。为了进一步扩大药源，更好地满足临床使用的需要，朱关平等[34]进行了喜树碱转为10–羟基喜树碱的生物转化研究，从150株真菌中筛选了T–36菌株能将喜树碱转化为10–羟基喜树碱，得率为喜树碱投料量的1/10左右。

进一步选用带有不同取代基原料合成了12位取代喜树碱类似物，其中12位氯代、羟基代或甲氧基喜树碱对小鼠艾氏腹水瘤的作用比喜树碱强，如喜树碱内酯环上的羟基酰化或还原均失去抗癌活性[35]。

三 长 春 碱

长春碱（vinblastine, VLB, 28）和长春新碱（vincristine, VCR, 29）均是从夹竹桃科植物

长春花（Vinca rosea L.）中分离得到的双分子吲哚生物碱，它们均有抗白血病作用。

28 R=CH329 R=CHO

3

长春碱和长春新碱因神经毒性而限制临床应用，所以对它们进行了一系列结构修饰。在众多的衍生物中，长春地辛（vindesine, VDS, 31）是一个比较典型的代表，它是由长春碱、长春碱硫酸盐或者去乙酰基长春碱（30）通过C …… 此处隐藏：3443字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……