天然产物的结构修饰(2)

应用胆碱酯酶抑制剂治疗AD病已取得较大进展。1993年第一个治疗AD的乙酰胆碱酯酶抑制剂新药 他克林（tacrine, THA；商品名Lognex）在美国上市，1999年其销售额达5亿美元。但该药存在严重的肝脏毒副作用，占临床服药者29％以上。多奈派齐（donepezil

hydrochloride, 商品名Acricept）是美国辉瑞公司和日本卫材公司共同研制开发的新一代乙酰胆碱酯酶抑制剂，并于1997年在美、英等国上市，其疗效与毒性明显优于他克林。

石杉碱甲（huperzine A, 13）是我国科学家从中草药蛇足石杉（俗称“千层塔”）[Huperzia serrata (Thunb.) Trev.]中分离

得到的新生物碱，经药理试验证明它对乙酰胆碱酯酶有高选择性抑制作用。对脑内AChE的抑制和提高ACh水平的作用持续达6h，提高脑内ACh水平主要通过抑制AChE，进入脑内

后在后脑皮层及海马区有较高浓度分布，不抑制脑皮层ACh释放，能改善脑功能谱和老年大、小鼠或各种实验损伤产生的学习、记忆障碍[8, 9]。1986年首先应用于治疗重症肌无力症，取得很好的效果[10]，1995年应用于脑血管硬化、血管性或早老性痴呆记忆障碍均有改善作用[11]。石杉碱甲是新型的高选择性胆碱酯酶抑制剂，已经成为治疗AD的候选药物。由于其独特的药理特性和确切的疗效，而引起人们的广泛重视。

近年来，石杉碱甲也成为国际上研制开发新一代乙酰胆碱酯酶抑制剂的热点。国内外的科学家们对石杉碱甲的结构改造和构效关系进行了大量的研究，合成和筛选了数以千计的石杉碱甲类似物，试图寻找到疗效比石杉碱甲更好、毒性更低的化合物，但至今这方面的研究未有突破。

利用我国石杉碱甲的资源优势，我们从中草药千层塔中分离得到石杉碱甲，并对它的结构进行了化学修饰，希望从诸多的石杉碱甲衍生物中寻找出比现有石杉碱甲治疗效果更佳且毒性较低的化合物。

石杉碱甲经与相应取代醛或与相应取代酰氯或酸酐在无水溶剂中进行缩合的通式见图21 3。

Y为 C O或 R"，R为C1 C5的低烷基；

X

(CH2)n，

， ，n＝0，1，X

X

为氢，C1 C5的低烷基，C1 C5的低烷氧基，硝基，卤素，羧基，酯基，羟甲基，羟基，二 C1 C5的低

烷基取代的氨基； (CH2)mCOOZ基，m＝0~5，Z为氢或C1 C5的低烷基； CH CH G基，G为苯基，呋喃基，羧基，酯基；及氮上C1 C5低烷基取代的二氢或四氢吡啶基；R 为氢、C1 C5的低烷基，吡啶酰基，C1 C5低烷氧基取代的苯甲酰基；R"为氢及C1 C5低烷基。

当Y为C O时，R为C1 C5低烷基， (CH2)n 基，n＝0，1，X为氢，C1 C5的低烷氧基，羧基，酯基，吡啶基；氮上C1 C5低烷基取代的二氢或四氢吡啶基， (CH2)mCOOZ

X

基，m＝0~5，Z为氢或C1 C5的低烷基； CH CH G基，G为苯基，呋喃基，羧基，酯基；R 为氢、C1 C5的低烷基，吡啶酰基，C1 C5低烷氧基取代的苯甲酰基；R"为氢及C1 C5低烷基。

当R"，Y为 CH时，R为 (CH2)n

, 基，n＝0，1，X为氢，C1 C5

X

X

的低烷基，C1 C5的低烷氧基，硝基，卤素，羟基，羟甲基，二 C1 C5的低烷基取代的氨基； CH CH G基，G为苯基，呋喃基；R 为氢及C1 C5的低烷基。

本品“石杉碱甲衍生物，其制备方法和用途”已经在国内外申报了专利[12]。

从半合成的上百个化合物中发现了新化合物希普林（schiperine, 14），其合成路线见图21 4。

在测试评估希普林的抗AChE作用，改善记忆障碍和毒副作用等方面与石杉碱甲、他克林和多奈派齐做了比较。

体外试验检测了希普林对大鼠皮层、大鼠、牛及人细胞膜AChE活性的抑制作用。它的抑制酶活性50%浓度（IC50）分别为83 nmo1、90 nmo1、99 nmo1及78 nmo1，抑制作用强度与石杉碱甲相当，弱于多奈派齐。希普林对血清丁酰胆碱酯酶（BuChE）活性抑制最弱，它对AChE的选择性抑制作用约比石杉碱甲大1倍。实验结果说明希普林对体外大鼠乙酰胆碱酯酶的选择性抑制作用大于石杉碱甲、多奈派齐和他克林，它对多种来源的乙酰胆碱酯酶均有较强的抑制作用。希普林对乙酰胆碱酯酶的抑制作用是可逆的，属混合竞争型，其Ki值为32 nmo1 L 1。

体内试验用小鼠与大鼠两种，口服希普林各0.5 mol kg 1、1.0 mol kg 1、2.0 mol kg 1

对各脑区AChE的抑制呈现剂量依赖相关。抑制作用强度与石杉碱甲相当，但比多奈派齐及他克林各强16与120倍。希普林对血清内BuChE抑制作用最弱，对脑内AChE抑制作用持续长达6 h，但对血清BuChE抑制作用仅维持3 h，比之石杉碱甲、多奈派齐和他克林明显短。

用成年小鼠、大鼠、猴及老年猴测试了希普林的促进与改善各种实验性记忆障碍作用。希普林对水迷宫、八臂迷宫及延迟反应记忆操作均有改善作用，希普林改善记忆功能的有效剂量为0.05~0.1 mg kg 1，作用比之石杉碱甲、多奈派齐及他克林各强1、6及15倍。希普林肌肉注射1~15 g均显示有明显促进老年猴记忆功能。大鼠经连续7~8天口服希普林0.2~0.42 mol kg 1，均未见对AChE的抑制与改善记忆作用出现耐受现象。小鼠口服希普林0.35 mol kg 1明显延长NaNO2产生脑缺氧死亡的时间，小鼠生存时间延长71%。在等剂量条件下，石杉碱甲延长53.6%、多奈派齐为11.5%。

上述药效测试的结果表明，希普林优于石杉碱甲、多奈派齐及他克林，因此具有开发用于治疗早老性痴呆症前景。

为评价希普林长期服用的安全性，进行了小鼠急性毒性、大鼠和猕猴长期毒性、生殖毒性、致突变和致染色体畸变研究。

小鼠口服LD50雌性为53.56 mg kg 1（95%可信限43.17~66.44 mg/kg），雄性为56.96 mg kg 1（95%可信限48.32~67.15 mg kg 1）。石杉碱甲小鼠口服LD50为4.78 mg kg 1（95%可信限4.3~5.3 mg kg 1）小鼠静脉LD50为8.9 mg kg 1（95%可信限7.56~10.48 mg kg 1）。分别以0.8 mg kg 1、2.4 mg kg 1、7.2 mg kg 1分为高、中、低三个剂量组，对大鼠和猕猴进行长期毒性试验，实验结果表明动物可产生对药物的耐受性，高剂量组体重增长减慢，0.8 mg kg 1剂量组除稀便外，无其他明显毒性反应。生殖毒性实验表明希普林无致畸作用，但在1.8 mg kg 1见吸收胎增加，呈现胚胎毒性。用Ames试验来进行致突变检测，在TA97、TA98、TAl00、TAl02、TAl535五个菌株 S9和 S9两种试验系统中，剂量在0.5~100 g 皿 1，均为阴性。通过诱发培养哺乳动物细胞，以染色体畸变为指标，观察希普林体外试验有否引起CHL细胞染色体的损伤。测得希普林对CHL细胞IC50值为411 g m1 1，故选411 g m1 1、206 g m1 1、103 g m1 1三个剂量组测试诱发CHL细跑染色体畸变作用。结果表明希普林在非代谢活化（ S9）高剂量中有抑制细胞分裂，故小剂量选为50.2 g m1 1。在代谢活化（ S9）中高剂量对细胞无抑制细胞分裂。希普林在非代谢活化（ S9）和代谢活化（ S9）对CHL细胞染色体畸变率均小于5%，说明希普林无染色体畸变作用。希普林致突变阴性，对心血管和神经系统也几无影响。

目前，希普林已进入临床试验。

第四节 心血管药 常咯啉

常山（Dichroa febrifuga Lour.）用于治疗疟疾已有两千多年历史，早年已证明其有效成分之一为常山乙素（ Dichroine, 16），是带喹唑酮环的生物碱，因其有强烈催吐作用，阻止了其临床应用。因此，对其结

构进行各种改造，保留其喹唑环，合成了一系列化合物。其中，常咯啉（Changrolin, 17）对疟原虫红内期有杀灭作用，经临床试验证实，近期疗效与氯喹相仿，毒性和副作用明显低于氯喹，但仍有疟原虫早期再现的 …… 此处隐藏：3279字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……