PEI及其共聚物的胶囊化siRNA在肿瘤基因治疗中的研究进展

ＰＥＩ及其共聚物的胶囊化ｓｉＲＮＡ在肿瘤基因治疗中的研究进展

史秋生段友容杜联芳

【摘要】ｓｉＲＮＡ诱导的基肉沉默为肿瘤的基因治疗提供了新的有效手段．但外源性ｓｉＲＮＡ在体内的安全高效递送一直是亟待解决的炎键问题。聚乙烯哑胺（ＰＥｉ）及其共聚物能够包裹ｓｉＲＮＡ形成胶囊化的纳米粒，在体外多种肿瘤细胞实验、体内多种肿瘤模型经瘤内、腹腔或静脉途径应用中，对肿瘤细胞和移植瘤模型的生长都有良好的抑制效果。纳米粒中ｓｉＲＮＡ的稳定性和生物活性与ＰＥ！的结构、分子量、Ｎ／Ｐ比值以及构成共聚物的成份等密切相关。

【关键词ｌ外源性小干扰ＲＮＡ；中图分类号：Ｑ７５２；Ｑ７８

聚乙烯亚胺；

共聚物；

胶囊化；

肿瘤

文献标识码：Ａ文章编号：１６７３－－４１８１（２０１１）Ｏｌ一００４３－０７

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０引言

ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ，

穿过血管内皮细胞层的自然障碍进入组织间隙后，又必须克服由多糖和纤维蛋白构成的致密的细胞外基质网对生物分子的阻碍。ｓｉＲＮＡ带负电荷，因此不易穿过细胞膜进入细胞浆。面对这些障碍，ｓｉＲＮＡ的递送，尤其是载体递送已经成为ＲＮＡｉ的挑战性课题之一１２，６－７１。

病毒作为载体．单次给药可达到长效的基因沉默效果。但它具有潜在的免疫原性，病毒的基因序列引起的插入诱变或触发的异常基因表达所带来

随着对内源性ＲＮＡ干涉（ＲＮＡ小于扰ＲＮＡ（ｓｈｏｒｔ

ＲＮＡｉ）分子机制的认识加深，人们对引入的外源性

ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡ，ｓｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ

ＲＮＡ，ｓｉＲＮＡ）作为一种崭新的高效药物用于治疗一些难治性疾病进行了深入研究。对某些疾病如老年性黄斑变性的局部给药应用研究已进入Ⅱ～Ⅲ期临床试验阶段１１－５１；不过对于大多数疾病而青，临床则需要经全身给药。ｓｉＲＮＡ在到达靶部位之前．必须克服一系列生理障碍，如ｓｉＲＮＡ必须避免被肾脏滤过、被乔噬细胞摄取、与血清蛋白结合凝集、被内源性核糖核酸分解酶（ｒｉｂｏｎｕｅｌｅａｓｅ，ＲＮａｓｅ）降解。在

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－４１８Ｉ．２０１１．０１．０１０

基金项月：冈家自然科学基金资助项一（３０７７２３６９，Ｈ１２０５）；上海市级跃院适宜技术联合开发推广应用项ｒｊ（ＳＨＤＣ１２０１０２２１）

作者单位：２０００８０上海交通大学附属第一人民医院翘声科分子影像研究窜（史秋’仁、十ｌ：联芳）；２０００３２上海交通大学肿增研究所药物递送研究窜（段友窖）

通ｆ１．ｉ作者：杜联芳．Ｅｍａｉｌ：ｄｕ—Ｉｆ＠ｉ６３．ｃｏｍ

的不可治性基因诱变风险令人担忧【２１。非病毒载体

的材料种类较多．脂质体转染效率高，免疫原性和细胞毒性相对较低，但是磷脂双分子层结构中的液性隔间（ａｑｕｅｏｕｓｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）．使其所形成的纳米粒稳定性有待提高ｍ８ｌ。细胞穿透肽（ｃｅｌｌ

ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇｐｅｒｍｅａｎｔ

ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ＣＰＰｓ）或膜渗透肽（ｍｅｍｂｒａｎｅ

ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ＭＰＰｓ）的阳离子氨基酸与质膜的阴离子相互作用。以非受体结合的方式能够被细胞摄取．为ｓｉＲＮＡ递送提供了新的途径；但是ｓｉＲＮＡ与ＣＰＰｓ以共轭方式携带．由于电荷密度低．形成的纳米粒

万方数据

垦堕生塑匿兰王矍墨查２Ｑ！！生兰旦箜丝鲞笙！塑丛』！ｉ！些！垦篮：坠！坐型！！！！！！垡：丝：坠：！

也不够稳定，基因沉默效率低［９－ｔｌｌ。壳聚糖、聚乳酸一乙醇酸共聚物（ｐｏｌｙ（１ａｃｔｉｃ．ＣＯ．ｇｌｙｃｏｌｉｃａｃｉｄ），ＰＬＧＡ）是生物可降解聚合物；但是作为载体，ｓｉＲＮＡ的包裹率和基因沉默效率低【１２－１５１。聚乙烯亚胺（ｐｏｌｙｅｔｈｙｅｎｉｍｉｎｅｓ，ＰＥＩ）由于其特殊的单元结构模式，是递送基因的“金标准”材料，基因沉默效果十分明显，但是明显的细胞毒性限制了临床应用陋ｍ。迄今为止，仍无安全高效的基因载体。

近年来的实验研究表明：不同分子量的ＰＥＩ及其共聚物递送ｓｉＲＮＡ对肿瘤有较好的抑制效果，而且无明显细胞毒性１１８－２１ｌ，从而推动了ｓｉＲＮＡ作为药物治疗肿瘤的研究进程。本文就ＰＥＩ及其共聚物的胶囊化ｓｉＲＮＡ在肿瘤基因治疗方面的研究进展作一综述。

ｌ

ＰＥＩ的质子海绵假说

ＰＥＩ是合成的直链（１ｉｎｅａｒ，Ｌ－ＰＥＩ）或支链

（ｂｒａｎｃｈｅｄ，Ｂ—ＰＥＩ）聚胺多聚体，分子量大小不等，每隔３个位置，有一个可质子化的胺基和一个高密度的阳离子区，使得该聚合体在离子构成上呈“海绵”样结构１２２１。通过静电相互作用，ＰＥｌ分子将带负电荷的核苷酸浓缩成（或胶囊化包裹成）聚 …… 此处隐藏：1751字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……