化学药物制剂处方工艺变更研究(学习资料)

化学药剂学

本次交流的主要内容一、变更的分类和研究思路 二、化学药物制剂处方工艺变更研究及 案例分析 三、化学药品注射剂处方工艺变更研究 及问题分析

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一、变更的分类和研究思路

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变更的分类 按变更发生的时间点分类 按变更的项目分类

按变更的程度分类

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国际通行的变更研究原则按程度分类 对药品品质无影响的微小变更采用备案 方式 对相对放宽设定条件的变更需提供相应 的研究资料并进行技术评价证明变更对 产品品质没有产生影响

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关注点：变更研究应遵循国家食品药品监督管理 局已颁布的各项药物研发技术指导原则进 行如： 化学药物原料药制备和结构确证研究技 术指导原则 化学药物制剂研究技术指导原则 化学药物杂质研究技术指导原则 ……

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变更研究的基本原则变更研究的核心因素 1、变更项目：具体的变更项目和内容；直 观、客观。 2、变更程度：对产品质量、安全性和有效 性的影响；需要分析验证。

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变更项目

原料药生产工艺变更 药品处方和制备工艺变更 注册标准变更 规格变更 有效期和贮藏条件变更 药品的包装材料和容器变更 ……

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评估变更程度的方法1、经验总结 2、理论分析→限定前提条件→程度分类 (Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类)→研究验证 3、参考文献

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对分类的基本考虑：

根据现行《药品注册管理办法》等对补 充申请的有关规定。 借鉴FDA、EMEA、TGA的分类方式和 技术要求。 总结国内补充申请技术评价的经验。 结合国内变更研究的现状。 变更所带来的“风险”——标准和依据

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Ⅰ类变更：微小变更，风险小在设定前提条件下的变化，对产品品 质基本不产生影响。 Eg:在不降低试剂、起始原料质量的 前提下，变更合成工艺试剂、起始原料 的来源。

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Ⅱ类变更：中度变更，有一定的风险。在限度条件下，对于可能的风险有足 够认识，且通过一定的(药学)研究工 作可以排除风险。 Eg:在药品生产工艺没有根本性改变 的前提下，变更药品生产设备，可能会 对变更前后药物溶出/释放行为，或与体 内吸收和疗效有关的重要理化性质和指 标产生影响。

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Ⅲ类变更：较大变更，风险大。对可能存在的风险难以预知或程度难 以判定，需要通过系列的研究工作证明 变更对产品的品质没有产生负面影响。 Eg:变更原料药的合成路线，由路线 A变更为路线B。

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研究需要遵循的原则之一：变更可能只涉及生产工艺、处方、质 量标准等方面的某一项变更，但是一项 变更可能对药品质量、安全性和有效性 带来全面的影响。需要全面、综合评估 变

更对药品质量、安全性、有效性的影 响。

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评估变更对药品的影响：通过一定的研究工作考察 和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响， 包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生 物等效性、或/及稳定性方面任何改变进行评估

评估变更前后产品的等同或等效性：全面分析、 评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影 响。变更前后产品质量等同，临床疗效等效，或 变更不会对产品品质产生负面影响。

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研究需要遵循的原则之二：产品某一项变更往往不是独立发生的。一项 变更可能伴随或引发其他的关联变更。 分别按照各变更项目研究的基本思路进行。 针对每一种变更项目，均需评估对药品质量、 安全性、有效性影响的程度。 研究工作总体上按照技术要求最严格的变更类 别进行。

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研究需要遵循的原则之三：已上市化学药品变更发生在产品获准上市 后的生产阶段，研究验证应采用中试以上规模 样品。 变更前后产品质量比较研究(如溶出度、释放 度比较试验)一般采用变更前3批生产规模样 品和变更后1-3批样品进行。 变更后样品稳定性试验一般采用1-3批样品进行， 并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行 比较。

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变更研究的总体思路 明确变更目的 评估变更程度

关注关联变更 验证变更对药品质量、安全性、有效性

的影响

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产品实例：某药物片剂

变更目的：主药对水分比较敏感，解决 生产及贮存过程中主药降解问题。 变更项目：生产工艺。 原工艺物料混合、制粒、干燥、整粒 分别采用四种设备进行，现均在一步混 合干燥器中进行，大幅缩短干燥时间， 减少主药的降解。

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关联变更：(1)变更药品处方，改变原处方中辅 料的用量。 (2)变更注册标准，修改有关物质检 查和含量测定方法，修改有关物质检查 限度，增订水分检查等。