执业药师培训班内部讲义—药物化学(2)

二、抗生素按照化学结构类型不同的分类①β-内酰胺类；②四环素类；③氨基糖苷类；④

大环内酯类；⑤氯霉素类；⑥其他结构类型。三、β-内酰胺类抗生素

6-氨基青霉烷酸(6-APA)的发现是半合成抗生素研究和开发的基石。

共同结构特点分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素，该结构为发挥生物活性的必要基团。

1.β-内酰胺类抗生素的分类

①青霉素类；②头孢菌素类；③β-内酰胺酶抑制剂类；④非经典β-内酰胺抗生素类。2.青霉素类代表性药物:青霉素钠、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、替莫西林。

33

33.3H2O

33.3H2O

青霉素钠氨苄西林

H333

阿莫西林

O

33.3H2O

替莫西林

共同结构特点药名青霉素钠（青霉素G钠）

连有2-氨基-苯乙酰氨基为氨苄

氨苄西林

西林，苄位手性碳为R构型，四个手性中心

结构特点及化学名称6位连有苯乙酰氨基（2S,5R,6R）-构型

理化性质

哌拉西林

临床用途

革兰氏阳性菌。对β-内酰胺酶不够稳定、有严重过敏反应（所含杂质引起）。第一个用于临床的广谱半合成青霉素。有耐酸作用，临床用粉针剂

以青霉烷酸为母体，在6位连有不同取代基，三个手性碳构型为2S, 5R, 6R。

为发酵产物。①在酸、碱条件下均不稳定，产生不同的产物②水溶液在室温下不稳定，故制成粉针剂。①水溶液不太稳定，可发生分解反应。②在室温放置聚合；③具有α-氨基酸的性质，与茚三酮试液显色反

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连有4-羟基-苯乙酰氨基，苄位手性碳为R构型，为右旋体

氨苄西林氨基上引入4-乙基-2，3-二氧代-哌嗪-1-甲酰基，改变抗菌谱结构中在6位连有，甲氧基以及2-羧基-噻吩-3-乙酰基。

广谱抗菌药

应④可发生双缩脲反应

口服吸收较好

阿莫西林哌拉西林替莫西林

在β-内酰胺环的6位上有甲氧基取代的青霉素抗生素，具有良好的耐酶活性。

5.头孢菌素

合成基本原料：7-氨基头孢烷酸（7-ACA）和7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA）。代表性药物:头孢噻吩钠、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢哌酮钠、头孢美唑、头孢噻肟钠。

HO

HHNH

S

N

2OCOCH3

HN

OCH3

H3

NH

2

H

H

S

.H2O

3

头孢噻吩钠

2

H

H

.2OH头孢美唑

3

S

头孢羟氨苄

OCH3

HHH

H22OCOCH3

头孢克洛钠

H2头孢哌酮钠

2COOHHHHNSH23

HHH

NS头孢噻肟钠

3

S头孢克肟头孢曲松

共同结构特点：均以头孢烯为母体，区别在于3位和7位取代基的不同。两个手性碳的构型为6 R，7 R。头孢羟氨苄和头孢克洛7位取代基相似，头孢羟氨苄比头孢克洛多一酚羟基，主要区别是头孢克洛的3位是氯（在头孢菌素中只有这一例）；头孢噻肟钠和头孢噻吩钠3位取代基相同，均为乙酰氧基亚甲基（天然头孢类共有的取代基）,不同在于头孢噻肟钠的7位是2-氨基-3-噻唑乙酰基，在乙酰基的邻位连甲氧亚胺，而头孢噻吩钠的7位是噻吩-2-乙酰基；头孢哌酮钠和头孢美唑3位取代基相同，均为1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-1-基。除7位侧链不同外，最大的区别是头孢美唑的7位有α-甲氧基。

共同理化性质：头孢菌素母体由β-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环组成，而且氮原子的未共有电子对与氢化噻嗪环的双键共轭，使得头孢菌素类对酸稳定，可以口服。

药名头孢羟氨苄头孢噻肟钠

7位氨噻肟取代，3位酯基

结构特点及化学名称（6 R，7 R）-构型

理化性质

固体稳定，pH 8.5以下较为稳定，pH 9以上迅速分解。

临床用途

对革兰阳性菌较好，可口服。

第三代头孢菌素。

①甲氧肟基的引入使药物对内酰胺酶的稳定性增大；②2-氨基噻唑基增加了药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和能力；③甲氧肟基为顺式活性大。光照下，顺式可转化为反式，须避光保存

头孢噻吩钠

3位酯基，侧链含有噻吩结构体内代谢3位乙酰氧基发生酯水解，然后形成内酯失去活性。

注射给药。

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头孢美唑头孢克洛

7位有α-甲氧基、3位含有四氮唑结构3位氯原子取代的头孢菌素，并将氨苄西林的侧链引入其分子中。

头孢哌酮钠

为3位甲基上以巯基杂环取代乙酰氧基的头孢菌素，化学名中关注“哌嗪”和“四唑”

头孢克肟头孢曲松

结构中 3位烯烃

杂环的芳香性及亲水性可提高其抗菌性并显示良好的药代动力学性质，在血中的浓度较高

对β-内酰胺酶稳定

7位氨噻肟取代，3位三氮杂环取代

第三代头孢菌素第三代头孢菌素

对绿脓杆菌的作用较强。

3位氯的引入，使其对碱和亲核试剂变

耐酶

敏感菌所致感染，口服

得稳定，活性提高，药代动力学性质改善。药

4．β-内酰胺类抗生素的构效关系

5．β-内酰胺酶抑制剂

结构类型的分类：①氧青霉烷类（克拉维酸钾）；②青霉烷砜类（舒巴坦钠）。

33

2OH

克拉维酸钾

药名克拉维酸钾

结构特点

临床用途

舒巴坦钠

以氧青霉烷为母体，①是一种自杀机制的β-内酰胺酶抑制剂；①有微弱的抗菌活性，单独使用无效，2位连有羧酸钾，3结构不稳定。

常用β-内酰胺抗生素联合应用以提高疗效；②可使阿莫西林、头孢菌素类抗生

位连有羟甲乙烯基；素增效；③克拉维酸和阿莫西林组成的复方制剂（奥格门汀片剂）

舒巴坦钠

以青霉烷为母体，2位连有羧酸钠，4位硫被氧化成砜

①不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂，通过与β-内酰胺酶发生不可逆的反应而使酶失活；②与氨苄西林合用时，能显著提高抗菌作用；③将氨苄西林与舒巴坦通过亚甲基相连形成双酯结构的前体药物，称为舒它西林。

6．非经典的β-内酰胺类抗生素

1.按照结构类型的分类可分为：①碳青霉烯类（亚胺培南）；②单环β-内酰胺类（氨曲南）。

2

.

HO

H33

N

.2OH

亚胺培南

药名亚胺培南

结构特点

β-内酰胺环与二氢吡咯环并在一起。用亚甲基取代了青霉素的硫原子

临床用途

氨曲南

为沙纳霉素衍生物，强于沙纳霉素，抗菌谱广。临床常肾肽酶抑制剂西司他丁合用，可防止亚胺培南在肾脏被肾肽酶破坏，延长作用时间。

氨曲南以β-内酰胺环为母体，1位氮上有磺第一个上市的全合成单环β-内酰胺抗生素。对需氧革兰氏阴性

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酸基，2位有甲基，3位有复杂取代的酰氨基。

菌有很强活性，对β-内酰胺酶稳定。耐受性好，副作用发生率很低。

二、大环内酯类抗生素

1.分类可分为：①14元大环内酯类；②16元大环内酯类。

链霉菌产生的一类弱碱性的抗生素，分子结构特征为含有一个内酯结构的十四元或十六元大环，通过内酯环上的羟基与去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性苷。抑制细菌蛋白质的合成，毒性低，无严重不良反应。因都具有内酯环，酸碱酶都不稳定

2．14元大环内酯类（红霉素、琥乙红霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿齐霉素）。

共同结构

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