2010版—空调系统GMP实施指南(5)

对空气悬浮粒子和微生物限度的要求

表 2-3 FDA对空气悬浮粒子和微生物限度的要求

C. 世界卫生组织(WHO)的基本要求

世界卫生组织（WHO）在其专家委员会技术报告 TRS902,2002, 附录6，对无菌药品的生产环境的洁净等级作了规定：

对空气悬浮粒子的要求

表 2-4 WHO对空气悬浮粒子的要求

对微生物限度的要求

表 2-5 WHO对微生物限度的要求

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2 对受控环境的要求 空调系统GMP实施指南

D. 国际标准化组织（ISO）的基本要求

国际标准化组织（ISO）下属的技术委员会TC209, 在编号ISO14644-1的文件中，对洁净室受控环境的悬浮粒子浓度作了规定：

表 2-6 国际标准化组织对洁净受控环境中悬浮粒子浓度的要求

2.4 各标准的综合比较

由上述各法规的要求可知，

各国家/组织对药品生产受控环境的空气悬浮粒子指标，均以国际标准化组织ISO的分级标准为准。

ISO将空气悬浮粒子浓度作为洁净室受控环境的唯一指标，并且涵盖了从0.1μm到5.0μm之间的粒子浓度范围。而各国的GMP仅对0.5μm 和5.0μm两种粒子浓度有规定（WHO 则分为0.5μm -5.0μm 和大于5.0μm两种规格）。 欧洲EMEA 和世界卫生组织WHO 的GMP规范对无菌药品受控环境采用A~D分级标准，并且每一等级均对应ISO相应的等级（ISO 5级、7级、8级）。而美国FDA 的GMP标准仍采用每立方英尺含0.5μm微粒数作为分级标准，并且参考了ISO的级别（ISO 5级、7级、8级）。 欧州EMEA, 世界卫生组织WHO 的GMP规范对无菌药品受控环境的悬浮粒子分别有“静态”和“动态”两种标准，并且规定了系统从“动态”恢复到“静态”的时间限度（生产结束、人员撤离，经过15-20分钟后自净）。 美国FDA的GMP规范对受控环境的悬浮粒子指标仅适用于“动态”， 但建议周期性的进行静态微粒浓度测量，以监测洁净区的总体状况。同时美国FDA的标准中没有与欧盟标准相当的D级。

各GMP规范均对药品生产受控环境的微生物限度有规定，如浮游菌、沉降菌、接触碟和手套接触法等，并且均规定了相应的监测限和行动限。而ISO 则没有微生物指标要求。

中国新版GMP与欧盟EMEA 的GMP在洁净室分级、空气悬浮粒子浓度、微生物限度等指标上，完全一致。但中国GMP对非无菌药品的生产环境，明确规定参照无菌药品的D级标准。而其他相关法规则无此要求。

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空调系统GMP实施指南 2 对受控环境的要求

表 2-7 药品生产受控环境的分级对比表

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3 系统设计 空调系统GMP实施指南

3 系统设计

3.1 空调系统的基本概念

A. 环境分级

空气中含尘浓度和微生物量是无菌产品特别是某些生物制剂API洁净室环境条件的重要衡量标准，洁净室等级就是根据这些不同衡量标准的数值确定的。

环境等级有几种类似的提法：ISPE指南采用的是ISO标准的“级”，如“7级”即为ISO7（每立方米352000个微粒—动态，0.5μm粒径），微生物限值为10cfu/m3。通过对比，ISPE的“7级”同欧洲标准的B级很相似，不同的是欧洲标准的A、B、C、D级尚有静态限值。

我国GMP采用了同欧盟相同的分级标准。

详见本指南2.2条以及表2-7“药品生产受控环境的分级对比表”

B. 级别的保持

设计者可能习惯运用洁净室等级，对应换气率（室内换气次数）这一“经验法则”。经验丰富的设计者只将这种方法应用在方案设计中，然后再根据对工艺流程的进一步了解调整所需换气次数。

设计者应考虑换气率、空气含尘浓度、洁净室自净时间的相互关系。虽然换气率是制药厂暖通空调系统设计中的重要参数，但是，相对于生产房间的分级而言，换气率与自净能力之间有着更紧密的关系，换气率取决于房间尽寸和空气流量任意设定换气率将决定房间的送风量，并影响到工程投资和生命周期成本。

C. 尘埃粒子生成率

如果已知稳态洁净室内微粒数量、洁净室送风量及送风中微粒含量，即可通过计算得出微粒生成率（PGR）。然后可将PGR值应用于同类设施的相同生产房间。

当采用经验数据进行尘埃粒子监控时，应考虑正在处理的产品微粒并非污染物，如无菌粉末填充时微粒数较多，这同填充过程相关，并非洁净室设计失败。

尽管运行中的设备可产生大量微粒，但操作人员仍是微生物污染的主要来源，加强对人体释放总微粒数的控制即可加强对洁净室内微生物微粒的控制。

在保证室内洁净要求的前提下，可以减少房间的送风量，但仍应维持室内温湿度、自净时间、室内空气量平衡等要求。

C. 产品及工艺考虑

暖通空调旨在确保生产人员的舒适性，保护设施内部人员和设施外部人员不受空气中有害物质的危害。为了保证药品质量，还要保证药品生产所要求的空气环境。

因为，产品可能受到温度、湿度、来自外界的空气污染或产品之间定义污染的影响，而操作人员也可能会暴露于空气悬浮有害物中。

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空调系统GMP实施指南 3 系统设计

对产品和工艺过程的了解是良好暖通空调系统设计的关键。

D. 污染控制

医药洁净室暖通空调系统应能控制空气污染，以保证药品的纯度、均一性和品质。洁净室污染控制通常可通过下述方式实现，即：向工作场所送入经过净化过滤的空气，同环境空气混合并稀释洁净室空气中的污染物。

E. 微粒总数与活性微粒

大多数尘埃粒子都不具有生命力，只有一小部份（<1％）微粒具有生命力，比如细菌和病毒，它们是可以繁殖的，因此这些带有微生物的活性微粒同不带微生物的微粒一起运动，由此会污染到其它微粒。

F. 温度、湿度对污染控制的影响

健康人产生的环境污染物很少：在基本上坐着工作时，一名普通工人每分钟释放100,000个微粒（粒径≥0.3μm）。一名发热、身体不适的工人每分钟可能释放数百万个上述粒径范围内的微粒，包括更多的细菌。较高的温度和湿度还会加快表面微生物和霉菌的生长速度，由此对产品质量产生影响。

G. 单向流罩（UFH）对换气率的影响

由单向流罩流出的空气常比洁净室内空气洁净得多，这部份来自UFH的相对洁净的空气与暖通空调（HVAC）系统的送风共同稀释室内含尘空气。

除可减少室内微粒外，UFH罩内空气还有助于加快洁净室的自净速率。但是，在计算房间换气率时，不能将UFH罩最大风量包括在内，过滤后的空气返回进气口仅能在局部区域创造超净环境，因为：

这部份空气仅对气流流经的区域产生影响，若罩入口靠近室内送风口，空气也可从捷径进入UFH罩，无助于在室内混合空气。

流出UFH罩的空气可能不如洁净室送风同样洁净，尽管罩下的关键位置可列入A级，但流出空气中可能已带有设备和人员散发的污染物。

通过在洁净室内使用配有HEPA的风机过滤机组（FFU）也同样可以提高室内空气洁净度和自净率。

H. 洁净室气流流向

室内送风口和排风口相对于污染源/热源以及气流障碍物的位置对于污染控制十分重要，可通过调整未端送风口和排风口的位置，使产品和操作人员得到防护。过高的风速可能会在操作人员附近产生漩涡或涡流，增加了在有害物质暴露下的风险。在污染源附近设置局部送风和排风的做法是最为有效的。

利用适当的流速和方向的置换气流（例如在单向流罩、局部排放口比利用稀释通风能够更快地 …… 此处隐藏：1428字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……