儿童流感的临床特征分析和Toll样受体3基因多态性与儿童流感遗传

分类号：R725.1 密级：一般

U D C：616.08 编号：2011213048

硕士学位论文

儿童流感的临床特征分析及Toll样受体3基因多态性与儿童流感遗

传易感性、病情严重性的相关性研究

研究生：康晓蕾

导师：张剑珲教授

申请学位级别：医学硕士年级：二零一一级

学科专业：儿科学研究方向：儿科危重病

论文提交日期：二零一四年五月论文答辩日期：二零一四年五月

学位类型：专业型学位授予单位：广州医科大学

答辩委员会主席：

评议人：

二○一四年五月

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硕士学位论文

儿童流感的临床特征分析及Toll样受体3基因多态性与儿童流感遗传易感性、病情严重性的相关性研究

Ananlysis of clinical features of influenza in children

and correlation of polymorphisms in the Toll-like receptor 3 gene and genetic susceptibility and severity in

children with influenza

专业：儿科学

研究生：康晓蕾

导师：张剑珲教授

广州医科大学·广州

二零一四年五月

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目录

中文摘要 (1)

英文摘要 (4)

主要英文缩略词表 (8)

前言 (10)

第一部分儿童流感的临床特征分析 (12)

资料与方法 (12)

结果 (16)

讨论 (18)

结论 (20)

第二部分Toll样受体3基因多态性与儿童流感遗传易感性、病情严重性的相关性研究 (21)

材料与方法 (22)

结果 (27)

讨论 (34)

结论 (38)

参考文献 (39)

综述 (42)

附录1：知情同意书 (51)

知情同意书－同意签字页 (52)

附录2：脏器功能障碍评估标准 (53)

附录3：Glasgow意识障碍评分量表 (54)

附录4：测序结果 (55)

攻读学位期间的研究成果 (56)

致谢 (57)

学位论文原创性声明 (58)

学位论文知识产权权属声明 (58)

关于学位论文使用授权的说明 (58)

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中文摘要

儿童流感的临床特征分析及Toll样受体3基因多态性与儿童流感

遗传易感性、病情严重性的相关性研究

专业：儿科学

硕士研究生：康晓蕾

导师：张剑珲教授

中文摘要

研究背景

流行性感冒(简称流感)是由流感病毒引起的一种急性上呼吸道传染病，从1918年西班牙流感直至2009年甲型H1N1流感，引起了全世界的广泛关注，据WHO报道，全世界每年的重症流感病例有3~5百万，其中死亡人数为25~50万，而其中，5岁及以下的儿童对疾病的耐受力低下，是重症流感的高风险人群之一。世界银行估计，2009年H1N1流感大流行造成了3万亿美元的经济损失。基于流感对广大儿童的健康和生命安全造成的威胁，以及对社会造成的经济负担和损失，因此，积极探讨儿童流感的遗传易感因素，对流感的易感人群进行早期预防、防止流感的发生和进一步发展为重症流感、个体化治疗以及预后评估，对于降低流感的发病率和死亡率以及减轻社会经济负担具有重要意义。Toll样受体3(Toll-like receptor 3,TLR3)是先天性免疫和固有免疫中重要的识别受体，广泛分布于树突状细胞(DC)，表达于细胞质膜的表面和胞内溶酶体中，可识别病毒核酸及内吞体内的核酸，研究认为，TLR3信号通路的过度活化和调节失常与流感的发病有关，通过影响TLR3信号通路而调控炎症级联反应以及抗病毒免疫反应，TLR3的表达异常或结构功能异常可能影响流感病毒的识别和信号的进一步传递，从而引起异常的免疫应答。目前已有研究表明TLR3 rs5743313 C/T和TLR3 rs5743315 A/C多态性引起的氨基酸改变可导致TLR3受体胞外域发生改变，影响Toll样受体信号传导和炎症介质的生成，可能使机体更易感染流感病毒。Esposito等研究发现TLR3rs5743313C/T多态性与流感肺炎相关，TLR3rs5743315A/C多态性可能在流感导致的肺炎中起到重要作用。Hidaka等在1例流感相关性脑病的患者中发现TLR3（F303S）的错义突变，表明TLR3基因（F303S）的突变可能与重症流感并发症相关。虽然上述研究表明，TLR3基因多态性与流感易

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广州医科大学硕士学位论文

感性和病情严重性存在关联，但目前国内尚无相关的研究。本课题即从单核苷酸多态性的角度，通过检测和分析流感患儿TLR3基因多态性，探讨TLR3基因多态性与儿童流感的遗传易感性、病情严重性的关系。

研究目的

1．分析2013年3月至2013年5月期间在广州市妇女儿童医疗中心住院治疗的86例流感患儿的临床特征；

2．检测以上流感患儿的TLR3基因多态性，初步探讨TLR3基因多态性与儿童流感遗传易感性、病情严重性的关系。

方法

收集2013年3月至2013年5月收治于广州市妇女儿童医疗中心确诊的86例甲型或乙型流感患儿的病历资料，总结分析其临床特点。用基因测序的方法对上述86例流感患儿的TLR3基因进行多态性检测和分析，并将检测到的多态性位点与千人基因组项目数据库中的197名中国汉族人群进行对照，采用基因计数法计算各组等位基因频率和基因型频率， 2检验分析中国汉族人群、轻症组、重症组间等位基因频率和基因型频率的分布差异；计算OR值及其95% CI以评估等位基因及各基因型的风险。采用t检验进行各组间的数据比较，P< 0.05为差异有统计学意义。

结果

1．86例流感患儿中，轻症组43例，重症组43例，轻症组平均年龄4.58±2.69岁，重症组平均年龄2.43±1.83岁(P<0.05)，住院时间轻症组为5.05±2.50天，显著短于重症组的13.86±11.25天(P<0.05)，重症组有16例患儿住院期间入住PICU的时间为9.67±7.89天。对重症组在入院24小时内进行PRISMⅢ评分为5.21±3.95, 16例危重流感患儿入PICU 24小时内进行PRISMⅢ评分为9.44±3.29；重症组入院24小时内PaO2/FiO2分别为261.16±76.95，16例危重流感患儿入PICU 24小时内的PaO2/FiO2结果为191.69±66.9；胸部影像学表现为双肺渗出或浸润影在重症组占58.1%；在43例重症组患儿中，15例发生呼吸衰竭(34.9%)，进行机械通气的时间为6.15±4.81天；

在43例重症组患儿中肝功能障碍的发生率为16.3%；神经系统功能障碍的发生率为

16.3%；2例患儿发生凝血系统功能障碍，2例发生循环系统功能障碍，2例死亡。

2．TLR3基因SNPs在中国汉族人群与欧洲人群、中国汉族人群与非洲人群间比较，各组间、各SNPs的等位基因频率及基因型频率均具有统计学意义(P<0.05)。

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中文摘要

3．TLR3基因rs1879026的等位基因G和T的频率在中国汉族人群中分别为79.4%和20.6%, 病例组分别为75.0%和25.0%，病例组等位基因T的频率明显高于中国汉族人群，两组相比具有显著性差异(P=0.039<0.05)，OR值为1.539 ，95%CI=[1.020-2.323]。

rs1879026无论等位基因频率和基因型频率在轻症组与重症组间比较均无统计学差异(P>0.05)。

4．TLR3基因rs5743312、rs5743313、rs5743314的SNPs无论等位基因频率和基因型频率在病例组与中国汉族人群、轻症组与重症组间比较均无统计学差异(P>0.05)。

5．研究发现TLR3基因存在1个由3个SNPs(rs1879026 rs5743313、rs5743314)组成的单倍域，共存在4个单倍型即GCG、TCG、GTC、GTG，以上4个单倍型在病例组和中国汉族人群、轻症组和重症组之间比较，均无显著的统计学差异(P>0.05)。

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