度洛西汀的不对称合成研究进展

度洛西汀的不对称合成研究进展

度洛西汀的不对称合成研究进展

阴彩霞 刘东志 周雪琴 李爱军

(天津大学化工学院 天津 300072)

*

摘 要 盐酸度洛西汀是5-羟色氨和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，是第三代抗抑郁药。本文综述了近年来度洛西汀的不对称合成研究的进展，并评述了其优缺点。

关键词：抗抑郁药物 度洛西汀 5-羟色氨 去甲肾上腺素 不对称合成

Progresses on the Asymmetric Synthesis of Duloxetine

Yin Caixia, Liu Dongzhi, Zhou Xueqin, Li Aijun*

(School of Chemical Engineering and Technology, Tianjin University, Tianjin 300072)

Abstract As the third generation of antidepressants, duloxetine hydrochloride inhibits uptake of both serotonin and norepinephrine. Asymmetric synthetic methods of duloxetine are reviewed and their advantages and disadvantages described in this paper.

Key words Antidepressants, Duloxetine, Serotonin, Norepinephrine, Asymmetric synthesis

盐酸度洛西汀(duloxetine hydrochloride)，化学名为(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3- (2-噻吩基)-1-丙氨(图式1)，商品名为‘Cymbalta’，是由美国Eli Lilly公司开发的5-羟色氨及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，2002年9月美国FDA批准用于成人重度抑郁症的治疗。2004年春季和秋季又分别被欧盟和美国FDA批准用于妇女中度至重度应激性尿失禁和成人糖尿病继发的外周神经痛的治疗。盐酸度洛西汀为盐酸氟西汀的替代品，化学稳定性好、安全有效、副作用少、对其它神经系统亲和力低，在治疗抑郁症方面比目前其他西汀类药物作用更好，代表了抑郁症治疗的一大进步。分析家预计至2008年盐酸度洛西汀销售峰值可达22亿美元。

图1 盐酸度洛西汀

Fig.1 Duloxetine Hydrochloride

本文综述了近几年来度洛西汀的不对称合成方法的研究进展。盐酸度洛西汀的合成方法按照醚化反应所用原料的不同，主要可分为以下两大类：(1)以(S)-3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇为原料；(2)以(S)-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙 醇为原料。

1 以(S)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇为醚化原料

2006-11-28收稿，2007-04-09接受

度洛西汀的不对称合成研究进展

2-乙酰噻吩与二甲氨盐酸盐、多聚甲醛在乙醇中进行Mannich反应生成3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮，经硼氢化钠还原得到外消旋的3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，然后由(S)-(+)-扁桃酸作为拆分剂进行拆分，得到(S)-3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(1)，再在氢化钠作用下于DMSO或DMA中与1-氟萘进行SNAr氧醚化反应，生成N-甲基度洛西汀，再与氯甲酸苯酯或氯甲酸三氯乙酯反应生成度洛西汀的氨基甲酸酯，经水解、成盐就制得盐酸度洛西汀[1~6](图式2)。这是一条最基本、技术相对成熟的合成路线，比较适合于工业化生产。

S

NHMe2 HCl

S

S

OH

NaH, DMSOorDMA

potassium benzoate

or ClCOOCH2CCl3

2Duloxetine

图式2 (S)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇为原料合成度洛西汀

Scheme 2 The synthesis of duloxetine from (S)-3-(dimethylamino)-1-(2-thienyl)propan-1-ol

已有报道，(S)-3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇可以通过不对称还原3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮来直接得到。反应采用的不对称还原体系如下。 1.1手性还原试剂

以(2

R,3S)-(+)-N,N-二甲氨基-1,2-二苯基-3-甲基-2-丁醇与氢化锂铝(LAH)的络合物

(2:1)作为还原体系(图式3)，还原收率80～90％，光学纯度85～88％ee，经过诱导结晶处理，光学纯度可达98％以上

N

[5～6]

。

S

80-90% yield85-88% ee

图3 手性还原试剂 Scheme.3 Chiral reductant

1.2不对称还原催化剂

以反应-RuCl2[(R)-xylbinap][(R)-daipen](图式4)作为不对称还原催化剂[7~8]。氢化还原3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮得到所述中间体(S)-3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(1)，光学纯度92 %ee，收率100%。

度洛西汀的不对称合成研究进展

(R, R)-2: Ar = 3,5-(CH3)2C6H3

图4 不对称还原催化剂

Fig.4 Catalyst of asymmetric reduction

3

以

Rh2(COD)2Cl2/(2R,4R)-4-(dicyclohexylphosphino-2-diphenylphosphinomethyl) -N-methylaminocarbonylpyrrolidine作为不对称还原催化剂[9](图5)。

图5 不对称还原剂配体

Fig.5 Ligand of asymmetric reduction

氢化还原3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮，得到(1)，光学纯度98 %ee。

2 以(S)-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇为醚化原料

已报道的用本类方法合成的方法较多。 2.1 以2-乙酰噻吩为原料

用2-乙酰噻吩和N-甲基苄氨盐酸盐、多聚甲醛进行Mannich反应，生成3-N-苄基甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮，依次与氯甲酸乙酯、硼氢化钠、氢氧化钠反应，得到消旋3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，用(S)-(+)-扁桃酸拆分得到(S)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(2)[10,11]，然后用与上节的同样的SNAr氧醚化反应，即得到度洛西汀。(图式6)。

S

(HCHO)nCH3NHCH2Ph

COOEt

S

NaHCO3Ph91%

S

NHS

COOEt

alcohol98%S

isopropyl 293%

S-(+)-mandelic acid84% yield,74% ee

NaH, DMSO

Duloxetine

ArF81%

度洛西汀的不对称合成研究进展

图式6 2-乙酰噻吩为原料合成度洛西汀

Scheme.6 The synthesis of duloxetine from 2-acetylthiophene

中间体2的不对称合成有下面3种方法。

2.1.1方法1 将3-N-乙氧羰基-N-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮(3)在CBS催化剂催化下用硼烷还原为(S)-3-N-乙氧羰基-N-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，然后水解得(S)-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇2[10](图式7)。

BH3 THF96% ee

图式7 中间体2的合成

Scheme 7 Synthesis of intermediate 2

S

COOEt

COOEt

2.1.2方法2 将3-N-苄基甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮在铑催化剂和不对称配体存在下高压氢化还原为(S)-3-N-苄基甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇[9]4(图式8)。

S

(HCHO)nCH3NHCH2Ph74.8%

S

H2 (50 bar)Ph

99% yield98% purity

图式8 中间体4的合成

Scheme 8 Synthesis of intermediate 4

2.1. 3方法3 将2-乙酰噻吩与碳酸二乙酯在氢化钠存在下发生C-酰化反应生成3-氧-3-(2-噻吩基)-丙酸乙酯，其与甲氨醇溶液反应生成N-甲基-3-氧-3-(2-噻吩基)-丙酰氨，然后在手性催化剂存在下还原为(S)-3-羟基-N-甲基-3-(2-噻吩基)-丙酰氨，最后用红铝或硼烷(由硼氢化钠和碘就地产生)还原酰氨基为(S)-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。或者采用先还原3-氧-3-(2-噻吩基)-丙酸乙酯，再甲氨化、还原酰氨基的路线[12](图式9)。

S

90%

S

rt, 19h

℃, 10hS

S

NH

, 42h

93%

499%

SS…… 此处隐藏：6105字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……