反应设置及项目的安排----药明康德老员工的经验

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如何进有行机合反应成项和安目排

cSaffoldGr op u009,2,35

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1.应的设置反 1.1 前准备期首:先熟,文读献:实验 步骤文,献正文及反该应的 关相内. 容理相关解反应此的理机 了,解预见 出和的现现象副产和物 对所需的试.和溶剂剂特性的有分的了充解.毒 性易?燃?t-Bu iL, AL, MHe, IOPC3.l 完全相有同文献的实验骤,步先严格按首照 献文法投料方.有时没根据则理和反机式,找到应 类似反应设的反应.

置

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1.2 备设器的仪选:检查玻璃仪择和反器设应备.璃仪玻有无裂器, 痕热加 是器否正常可用铁,台架否是固稳 正确选择玻.璃仪器和搅子的拌小. 均相大反,液应 面<2/ , 3;均相非, 回流气体或的生<产½, 无 水无氧 的反时更应应意.注搅 拌装的置选: 择机搅拌 械2 L>固液反的,应强力 搅 : >3拌 L的相均250. L~m 2; 磁L力搅拌 25:250~mL.

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.31 投:料

想清投料比楚:试剂昂 贵与否,是否 有于利处理后和 化纯 总.之,要于反基应的机理来上选择 .反溶应的剂用使 一般:底是物的浓度严格制在 控.30~0.5 mo/lL. Ne对a 反t要混应合均匀 .料次序:加原 则,固体是或液体物加入物到液物体 . 注中意放热应反止喷防. 控制料好温度,其尤低是温 反应的更 应意.注

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1. :4 应反的具细体有节气体生和需产要通入体的气应反定一要有气体导出置.装切 不记可反应将体系完全封闭为.的注意尾 气吸收的.酸 碱,性的.气口应出装置在的最高.处需控 的反温应( 温,低热加和反热反的).要用应度温至计多于口瓶 ,要内上温外都监要 控! 热浴的择选 尽量:用油易浴温控 5.~106度0 > 16.度0用电套或热 沙. 冷浴却反:应 0,度 冰碎;,- ~-58度,1盐冰浴(NaC l,Na N3)O;50~ -78,干度冰丙酮,-7 8~-001乙醇度氮.液 管反应:封无水 无氧操: 作玻仪璃器烘干要 (21度左0)右, 口瓶处橡胶塞用以 便注射的器用. 要使氮置换至少三次气.用 新处重的理溶.

剂

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有机金属试剂的取量和移:转取少时用量注射器,要 氮用气置于球剂瓶上试避负免压.大量使 用用时四氟乙烯导聚氮管压气出.aH,NLA H ,Na, ,KL 的使用: i注安意使全! 用L取AH时不可用铁制 勺,木制用或料的.塑N ,a K Li保存,于蜡油或石油中煤使用,用前石醚洗 涤油 催化加氢.反:应 一定要做好气氮氢和气的置换 (至少三 次. Pd/C,) eR-Ni易于燃!自

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反

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的跟踪和检测应

检测反应是反成应功的键关.检测 段手 TLC: 最重要是便简接直. 的MRN是极手段终,其它 还 有L-MCS ,PHC,L CG GC,-S,M I, RU, VRXy等a助手段. 何辅时测:检可通 过验实象现温,度的变,化颜色 的化, 变体气或淀的析出等. 一沉反般半个应小时 要检测 从,速快到慢的反,可应从分几到几时小内检

测.夜反应过 过:夜前后检测.要

反应

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后的理和处产的纯物化

处理后是根反据物应的物理化质学质进行性.的 通过萃先(取主要除是去部大的盐分,沸点高 性极溶剂等),碱酸.过洗等得滤到粗产.品粗产品进 一精步制一般过重结通,柱层 晶,P析r-eHLCP,Pr e-TCL ,馏,升蒸等.华中其重 结晶柱层析是,最要的手重!掌握好这两段手 段是个成合技提高能重要的标志.

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2.1项目 安排

合理安排项目 :小试放和要大叉交进,行持二 保者连的贯. 项目需性化的要优一次性到想文献 中提到所有的法方,中集来起平行应.反切可 不一等个试小了完进行再一下个 .间时最是重要的!!! 有接触没的反应最好午上,便做跟踪于 反,4应~5小个未进行完且转化率低时可时虑考改变 反条应，件提如高反应温.度

2

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.小2试和放大 2.2.1 小 : 小试试非常重!要 毫从到数克克十等不,一满般足目后面4~5步项以上的 应,反每且步留有几十毫克要标的样 品准,最 好是有核要谱图磁,尤 是其新项的关键目 间体中必有正确核须磁图谱方进可放大行验. 实 试操作必须小格严 .尤其对是金试属剂参的与反 一定应要新制干用的燥剂.溶 试一定要小结有论:严 按照文格献处后操理作 不擅改动. 是自否得目标到物 产,率如何 分,离 化纯法方什么是等.

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.2.22

放大 :放要大非谨慎!

常 小试到得正结论后方确放大，可第一次放到大 倍十 .谨:记 不盲可放大.目不可把原料一 性次放大 ,否出则问题了无法挽回! 要序渐循进 可 平.几个反应,行集中处理. 严格按照小后试的条 对件一前两步中间的体制备 ,果是如反简应单产 ,高率的原料,廉价可不的过经试小接放直,大 节 宝贵约时间!的 !反但应要严格控监.

2.

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3项目 行中的进原则: 优先选择已有的献方文.法励鼓有己的自想法. 路线工作和计划确定不可轻易更改.后要 准计确算始原起料用的量避免,头从来.过最好 是步中每间要得体纯品. 到可将不品进粗 行底到 .别是在特后一步最反前,应中体间必 须进纯化行!

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之总 :

从象和现本质上理反解.应 置设合要,理检测 要及,时后处理要小心, 纯化 段手省要. 事小非试常要重, 大要非放谨慎常! 项目安要排流.畅