CyclinB1在细胞周期调控及肿瘤发生发展中的作用

细胞周期的调控

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JMedRes,Jan2008,Vo.l37No.1

CyclinB1在细胞周期调控及肿瘤发生发展中的作用

秦丽莉 樊飞跃 詹启敏

高等真核生物在长期的进化过程中逐渐形成了多层次的细胞周期调控通路,这些调控通路最终都集中在各种细胞周期依赖性蛋白激酶(cyclin-depend2entkinases,CDKs)活性的精确调节上。MPF是有丝分裂调控的焦点,它由调节亚基CyclinB1和催化亚基CDK1组成,其活性调节在有丝分裂起始、中后期转换以及有丝分裂退出调控中起重要作用。

CyclinB1是第1个被发现的细胞周期蛋白

[1]

化而处于失活状态

[2]

。到了G2晚期,CyclinB1蛋白

水平达到峰值,同时其N端发生磷酸化,促使MPF快速转移入核,在CDC25C的作用下,CDK1去磷酸化解除活性抑制,MPF活化

[3]

。活化的MPF磷酸化有

丝分裂相关蛋白核纤层蛋白、组蛋白和微管蛋白,导

致核膜崩解、染色体凝集、有丝分裂微管形成,促使细胞进入有丝分裂期

[4]

。有丝分裂中期末,CyclinB1

[5]

,

迅速降解消失,MPF失活,染色单体分离,细胞退出有丝分裂,进入下一个周期

。

2.CyclinB1合成调节与G2/M期转换:研究发现,在细胞周期进程中,CyclinB1的mRNA水平与蛋白水平呈平行变化,细胞周期不同阶段有不同的转录因子和转录调节蛋白结合于其启动子区,这表明Cy2clinB1转录调控在细胞周期调控中起重要作用

[7]

[6]

其编码基因定位于5q12。研究表明,CyclinB1作为MPF的调节亚基,其合成、降解以及亚细胞定位调节在有丝分裂调控过程中起重要作用,并参与细胞周期检测点调控,维持基因组稳定性。目前在多种肿瘤组织中均发现存在CyclinB1表达异常,并发现CyclinB1的异常表达与肿瘤侵袭、转移以及预后相关,提示CyclinB1在肿瘤发生发展过程中起作用。

一、CyclinB1与细胞周期调控

CyclinB1是在有丝分裂过程中起调控作用的周期蛋白,它作为调节亚基参与MPF活化调节,进而参与有丝分裂起始和退出调控。研究表明CyclinB1的蛋白表达水平及亚细胞定位随细胞周期进程变化,CyclinB1的积累和MPF的活化是有丝分裂起始以及顺序进行所必需的,而CyclinB1的降解以及MPF的失活又是有丝分裂退出必不可少的条件。

1.CyclinB1与MPF活化:MPF活性调控是有丝分裂调控的关键点,其活性主要受其催化亚基CDK1磷酸化/去磷酸化调控以及其调节亚基CyclinB1合成、亚细胞定位以及降解调控。在G1期,CyclinB1蛋白水平极低,S期、G2期表达水平逐渐升高,并与CDK1形成MPF酶复合物,此时MPF主要定位于中心体,且由于其催化亚基CDK1被Wee1,Myt1磷酸

基金项目:国家自然科学基金资助项目(2002CB513101)

作者单位:300037 天津,中国协和医科大学/中国医学科学院放射医学研究所(秦丽莉、樊飞跃);100021 北京,中国医学科学院肿瘤研究所分子肿瘤学国家重点实验室(詹启敏)

通讯作者:詹启敏,电子信箱:zhanqimin@

。

CyclinB1过表达能促进G2/M期转换,甚至导致细胞增生失控以及恶性转化;过表达转录因子c-Myb

[8]

能够刺激CyclinB1表达,进而促进G2/M期转换;YuanJ等用RNA干扰的方法抑制CyclinB1表达,结果造成G2/M期阻滞,细胞生长被抑制,并诱导细胞凋亡

[9]

,提示CyclinB1的正常表达在有丝分裂起始

调控中起重要作用。

3.CyclinB1亚细胞定位与有丝分裂起始:多项研究表明CyclinB1的亚细胞定位与其功能密切相关。有丝分裂间期,CyclinB1主要定位于中心体,也少量分布于胞质。G2晚期,CyclinB1的磷酸化促使其发生核聚集,MPF活化,细胞进入有丝分裂期

[10]

。

CyclinB1的亚细胞定位与其N端CRS(cytoplasmicretentionsequence)序列有关,序列中的4个Ser残基磷酸化使CyclinB1核输入加快,核输出变慢,导致CyclinB1发生核聚集。这4个位点的非磷酸化突变将导致CyclinB1入核受阻,细胞无法进入有丝分裂[11,12]期。另外,CyclinB1过早的发生核聚集将导致细胞提前进入有丝分裂期

[13]

。也有报道有丝分裂前

[14]

期,活化的CyclinB1/CDK1首先出现在中心体,但量较小,其活化也与CyclinB1的磷酸化相关

。

4.CyclinB1降解与有丝分裂退出:有丝分裂中

##

细胞周期的调控

医学研究杂志 2008年1月 第37卷 第1期

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对CyclinB1降解的抑制,细胞才得以进入后期,退出

[5]

有丝分裂。

三、CyclinB1与肿瘤

基因组不稳定性是大多数肿瘤共有的特点,各种因素引起的DNA损伤可能因检测点失控没有及时修复就进入有丝分裂期,导致基因组不稳定性,从而引发肿瘤的发生发展。已发现在多种肿瘤组织中存在CyclinB1的高表达,并且与肿瘤的临床病理分型、侵袭和转移、辅助治疗敏感性以及预后密切相关。对头颈鳞癌的研究表明,CyclinB1高表达的患者术后发生局部或淋巴结复发的概率增加,局部放射治疗后复发和转移的比例高于CyclinB1弱表达的对照组,提示CyclinB1高表达可能导致肿瘤对放射治疗具有抗性,CyclinB1可以作为放射治疗后局部复发和转移的危险指标。Dong-HoonKim发现胃癌组织中存在CyclinB1高表达,并且与肿瘤淋巴转移以及预后相关。用RNA干扰方法抑制CyclinB1表达可以诱导细胞凋亡以及G2/M期阻滞,同时抑制细胞生长,增强细胞对化疗药物的敏感性,抑制裸鼠成瘤,提示CyclinB1在肿瘤细胞存活以及侵袭、增生过程中起重要作用

[9]

期末,Cohesin蛋白复合物崩解,染色单体分离,细胞

进入后期,这依赖于Separase活性的精确调节。细胞在进入后期之前,由于CyclinB1的结合使Separase受抑制而处于失活状态。中期末,CyclinB1迅速降解,解除对Separase的抑制,染色单体分离,细胞得以进入后期

[15]

。研究表明,高水平非降解型CyclinB1

的存在使细胞停滞在有丝分裂中期末,说明CyclinB1降解是中后期转换所必需的。同时发现中等水平的非降解型CyclinB1不影响染色单体分离,但分离的染色单体无法向两极移动,提示CyclinB1降解异常是通过影响纺锤体功能造成后期阻滞的

[16]

。Cyc2

linB1的降解主要是通过APC/C(anaphasepromotingcomplex/cyclosome)介导的泛素化途径完成的,APC/C活性调节将影响CyclinB1的降解,进而在有丝分裂调控过程中发挥作用

[17]

。

二、CyclinB1与细胞周期检测点

细胞周期检测点是一种细胞存活机制,它监测细胞周期进程中存在的DNA损伤以及纺锤体形成缺陷,通过一定的信号途径调节Cyclins/CDKs活性,使细胞阻滞在细胞周期转换点,为细胞提供时间进行损伤修复或形成完整的纺锤体结构,以确保细胞周期事件的顺序性和忠实性,在维持基因组稳定性过程中起重要作用

[18]

。肾细胞癌组织中高表达的CyclinB1主

要定位于胞质,这与肾癌发生发展、临床病理分型以及预后相关。非小细胞肺癌组织中存在CyclinB1高表达,并且与术后复发、预后不良相关,提示CyclinB1可作为肿瘤预后标志和免疫治疗的靶点。

四、小 结

MPF活性是有丝分裂精确调控的关键点,CyclinB1通过调节MPF的活性调节有丝分裂起始和退出。CyclinB1合成、降解以及亚细胞定位的异常将导致MPF活性调节异常,从而导致细胞周期调控异常,进而导致细胞增生异常、凋亡调节异常、基因组不稳定性,最终导致肿瘤等疾病的发生。CyclinB1的磷酸化对于MPF核转位、MPF活化以及随后的有丝分裂顺利进行至关重要,但目前对 …… 此处隐藏：3796字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……