体外受精与胚胎移植技术临床进展_百替生物

体外受精与胚胎移植技术临床进展

体外受精与胚胎移植技术临床进展

周灿权

1978年世界上诞生了第一例体外受精与胚胎移植(InVitroFertilizationandEmbryoTransfer,IVF-ET)婴儿，俗称试管婴儿，这是不育症治疗史上的里程碑。至今20余年的历程，以此为基础，伴随着其它学科的先进技术的诞生和发展及其相互渗透，辅助生育技术已获得了长足的进步。

药物

：促性腺激素促性腺激素：使用外源性促性腺激素进行超排卵是IVF-ET技术的一大进步，也是它的一个关键步

骤。第一例成功的IVF-ET是一个自然的月经周期，显然卵子数目的限制严重影响早期的治疗效果，后来相继使用了克罗米酚(CC)和人绝经期促性腺激素(HMG)或两者的联合给药，大大地改善了IVF-ET的成功率。80年代中期，人们采用口服避孕药以调整月经周期，直至1988年，在超排卵中引入促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a），有效地控制了据报道在超排卵周期发生率可达30％的早发LH峰的发生，从而进一步改善了超排卵的质量。此后便确立了药物去垂体在超排卵中的地位。此后的研究显示外周血的高LH水平对卵子发育乃至此后卵子的受精和胚胎的早期发育有不良的影响，因而出现了主要含FSH、基本不含LH的促性腺激素制剂如Metrodin(Serono)，即在超排卵中以FSH取代HMG。这一思想进一步发展的结果就是高纯度FSH（FSH-HP）的使用。FSH-HP中几乎不含LH，因此特别适用于那些体内有较高LH水平的如多囊卵巢综合征病人，它更少引起体内雌激素水平的过度升高和卵巢过度刺激综合征的发生，妊娠后流产率也低。此外，它所含的尿杂质蛋白更低。以后，随着这分子生物学技术的发展，基因重组技术导致了重组促性腺激素的产生。重组的FSH（r-FSH）是更高纯度的产品，不含LH和尿蛋白，且FSH含量稳定，药品批间活性的差异小，医生能更好地掌握剂量与卵巢反应之间的关系；药物可以用于皮下注射而方便病人使用，局部的不良反应更少，从而获得普遍的接受。1997年3月9日世界上诞生了一例全部使用重组促性腺激素包括重组人FSH、重组LH和重组人hCG治疗后获得妊娠的婴儿，它标志着在不育治疗领域药物合成历史上的转折点。

对于r-FSH，一个新的趋势是将在产品中采用重量标称（Filled-by-Mass，FbM）取代原来的生物学活性标称，即以重量单位而不是活性单位表示药物的剂量。文献上已经有资料比较这两种标称方法在临床应用上的差异，认为对于超排卵的反应性，重量标称的r-FSH在不同的批间有更具一致性的临床效果。

此外，已经有通过改变分子的结构以延长FSH的半衰期从而产生长效FSH或采用高活性的小片断形成新的剂型以产生口服促性腺激素的构想。

毫无疑问的是，促性腺激素的故事将会延续。

促性腺激素释放激素类似物(GnRH-analogue)GnRH-analogue)

1.促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-agonist，GnRH-a）

对促性腺激素释放激素（GnRH）受体有更高的亲和力，并且强百余倍而更为持久，当它存在时，大部分的受体被占据并移至细胞内，使垂体的受体明显地丢失并得不到补充，因而垂体不能对内源性或外源性的GnRH进一步发生反应。其结果就是垂体的LH和FSH分泌显著减少，呈药物去垂体状态，这种现象被称为垂体的降调节，它可随停药而恢复。在超排卵中使用GnRH-a有如下优点：（1）．抑制早发LH峰的发生，避免其对卵子的质量的影响；(2)．降低血浆内的LH水平，特别是对基础LH水平增高的多囊卵巢综合征的病人尤为合适；(3)．在卵泡的募集阶段使用药物，利用用药初期的一个短促的血浆促性腺激素高峰，从而增加卵泡募集的数量；(4)．改善卵泡发育的同步化；(5)．更主动地调

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控卵泡的发育和决定hCG的使用时间，有利于工作的安排。

2.促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-antagonist，GnRH-ant）

与GnRH受体结合后却不产生信号的转导，从而阻断GnRH对垂体的作用。早期合成的GnRH拮抗剂由于会引起组织胺的分泌而带来明显的不良反应，从而限制了它的使用。新一代的GnRH拮抗剂较好地解决了这一问题，文献报道的较多应用于辅助生殖临床的有Centrorelix和Ganirelix两种商品。Centrorelix的有效血药浓度可维持8小时，半衰期为36小时，而Ganirelix的有效血药浓度可维持4小时，半衰期为13小时。

GnRH拮抗剂的作用特点是：(1)与垂体GnRH受体竞争性结合；(2)即时产生抑制效应，降低Gn和性激素水平，无开始使用时对垂体的激发现象；(3)它的抑制效果呈剂量依赖型；(4)保留垂体反应性。

因此，GnRH拮抗剂可在任何必要的时间（如过早LH峰将可能产生的时间）开始使用，从而在使用的灵活性上有更大的自由度，并且可根据卵泡生长情况进行相应的调节，有利于治疗方案的个体化。其二，使用激动剂时在部分患者存在对内源性的促性腺激素分泌的过度抑制，其后果可能会影响超排卵周期的雌激素的产生甚至黄体期黄体酮的水平，而且使部分病人对超排卵反应不良从而导致取消周期。而GnRH拮抗剂仅短时间使用，对卵泡的生长发育及其激素的生成以及黄体功能影响较小。在那些卵巢过度刺激综合征高危的病人，尚可以以GnRH激动剂逆转拮抗剂对垂体的抑制作用，触发垂体产生LH峰，代替hCG诱发卵泡的最后成熟，以减少卵巢过度刺激综合征的发生。

文献报道的GnRH拮抗剂的应用方案主要有“单剂量”和“连续给药”两种。单剂量方案可在超排卵周期的主导卵泡达到或超过14mm直径后，一次注射拮抗剂如Centrorelix3mg,如72小时后仍未使用hCG触发排卵，则再使用同样剂量的拮抗剂一次。连续给药方案则于超排卵周期的月经第7或第8天或主导卵泡达到或超过14mm直径后，开始每天使用一次拮抗剂，一般认为最小有效剂量是Centrorelix0.25mg/天。观察资料提示上述方案均可有效防止早发LH峰的发生。

对照的研究认为使用拮抗剂方案较之激动剂方案其临床治疗效果无统计学上的显著差异。但也有资料显示虽未达统计学上的显著水平，但妊娠率的绝对数较对照组为低，或随拮抗剂的剂量上升，妊娠率下降。

因此，GnRH拮抗剂的使用在超排卵中是安全、有效且更为方便的手段，其综合的效果有待进一步的观察。

生长激素(GrowthHormone,GH)

随着对生殖生理各环节研究的深入，人们已认识到促性腺激素并非卵巢功能唯一的调节因素，GH及各种肽生长因子对卵泡发育也具有重要意义。在卵泡的募集阶段使用GH可增加卵泡的募集从而增强对超排卵反应不良病人卵巢的反应性，联合应用GH和HMG可显著减少诱发排卵所需HMG总剂量，能促进卵子成熟，提高受精率，增加移植胚胎数，明显改善妊娠率。血清胰岛素样生长因子-1水平在使用外源性GH期间明显升高，生长激素对卵泡发育的作用可能是由IGF-I介导的。

GH用于诱发排卵时的有效剂量及其使用时间仍在探讨之中，自12iµ／周期至144iµ／周期的不同剂量均见于文献报道。一般采用4-24IU/日，隔天一次肌注，共6次，亦有采用每日一次，共12次，其疗效均无显著差异，多在卵泡期使用。

GH在超排卵中应用的机理多认为是通过提高体内的IGF-I的水平，间接影响卵巢的功能，而GH使用后，体内的IGF-I的水平经数天至一周的时间达到高峰水平。而强化卵巢反应性关键在于改善发生在黄体极晚期或卵泡早期的卵泡的募集，以增加卵泡的数目。据此，我们认为在超排卵中使用GH可能在月经前后的数天使用更为合理，经验上在部分反应不良的患者也获得一定的疗效，资料的可靠性有待总结。

此外，已经也有在超排 …… 此处隐藏：3546字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……