f 卜四氢香叶醇的醇类衍生物合成及其透皮促进作用

f 卜四氢香叶醇的醇类衍生物合成及其透皮促进作用

中

国

药

科

大

学

学

报

J u n l fC ia P a ma e t a i e s y 1 9, 9 1: 1 1 o r a hn h r c u i l o c Un v ri 9 8 2 ( ) 1~ 3 t

f卜

四氢香叶醇的醇类衍生物合成及其透皮促进作用莫芬珠平其能

I尼哈夫

了 2 2&, 、

(中国药科尢学计蜘生育药物研究中心，药荆学教研室， 南京 2 0 0 ) 1 0 9摘

要以四氧香叶酵 (,一 3 7二甲基一一 1辛醇)为原料，格林那达反应制得碳链分别增加 1、个碳原子的经个 2透皮促进作用随碳原子数的增加而 1癸醇；,-甲基一一丙基一一一 5 9二 2环 2癸

第一醇，一 4 8二甲基一一 1壬酵，,- 59二甲基一一 1癸醇 f加 5个碳原子的第三酵：,-甲基一一增 5 9二 2环丙基一一 2癸醇；加 2增

个碳原子同时引入一个羟基的 59二基一，-,- 12癸二酵。它们对

削词誉吐；那反 8甲一酵、錾登格应：基壬关键 林谜 4 l 垂 一t,T S无论是对药物用于局部治疗，是全身 e n r T)还治疗都有显著的优点，但是由于皮肤角质层的天然

透皮治疗体系 ( rndr lTeaet y-醇 ) Tasema hrpacSs i 为原料，卤代反应、经格林那达反应，合成了碳链分别增长 1、个碳原子并保持第一醇结构的个 24 8二甲基一一醇 ( ) 5 9二甲基一一醇 ( ),- 1壬 1及，- 1癸 2;

屏障作用，大部分药物的透皮吸收难以达到临床要求，使用穿透促进剂是改善药物穿透角质层能力的方法之一。寻找高效、为低毒的透皮促进剂，近年来国内外药学工作者进行了广泛的研究，发油是一挥类天然促渗剂。平其能等比较了四氲香叶醇、月桂氮草酮 ( zn ) 5氟尿嘧啶的促透效果[发现 A oe对一“,前者的作用虽略弱于后者，它对皮肤的刺激性较但小 .于四氲香叶醇的这一优势，基我们对其进行结

增加 5碳原子的第三醇；,-甲基一一个 59二 2环丙基一 2癸醇 ()目的是考察增长碳链或增加分子的亲一 3;脂性对促透作用的影响。又在碳链增加 2个碳原子的同时再引入一个羟基，第一醇结构为邻二醇，变 制得 59二甲基一.一二醇 ()考

察分子中同时，- 12癸 4,增加亲脂性与亲水性基团 .药物促透作用的影对响。合成途径如下。在 Sh me1中，们采用三苯 ce 我

基牌氯化物使羟基转变成卣原子，进而完成格氏反应。 Shme2中，采用常规方法由 4 H r在 ce 则 8 B

构改造，究化学结构与透皮促进效果之间的关研系，以期进一步设计更好的促进剂。本文以四氢香叶醇 (学名 3 7二甲基一一化，- 1辛S h me 1 c e

与浓 HS。用使羟基转化为卣原子，者均取得：O作二了较好的实验结果，后者更为经济、但合理。

收日 9 13隶拣学盘助目分窑Y9稿期1—Z国自辩基资项部内 (5) 90 7一 41—

: j●

;I

f 卜四氢香叶醇的醇类衍生物合成及其透皮促进作用

l 2

中

国

药

科

大

学

学

报

卷

S h me2 ce 、八。H

! .、\。 日—H￣ Od S \

Mg Sr

=

CH:—

￣ O H,?: H O CO H

\^、

八() T

/\^

() S

ci_^ H:c一} c—竺 r H 2 H。

1实验部分1 1合戒 .

甲基一 -醇 ( ) .率 6, c含量为 9 5。m i癸 2 7g收 3 G 9 5( e t v3 5 .1 6 2 5, 1 6, 8, 3 0 c 1{HlNI R na ) 3 0 0 0. 9 0 4 5 1 0 1 7 廿一’ 3 _ v l ( DCI) 8 9 C 3 6 0 6( H,d. J= 6 1 z 3 H3, 3 1 H,, H, C ) 1 8( 4 m

光谱仪为 I ck l￣ 8;H‘ MR仪为 p一 0 R Pri Er r 3 n c 9。 N MX 6 s i (日本电子公司 ){质谱仪为 Z BH英国 V A -S( G公司)气相{色谱倥为 G CP T -A。温度计、力计未经校正压 37二甲基 -一辛境 () .- l氯 B

6 H2 C,. 1 I sO D O交换消失 ) 3 6 (H,, C . H) 1 4 (H., H,: 2, 4 2 tJ= 65 zC 2 H p m{ . H .H O )p MSm/ e无 M,6 ( 1 .儿 .“ ) 1 8 M-8 2 .83, 69. 7. 5

5 9二甲基一一丙基一一肆 ( ),一 2环 2葵 3

在装有搅拌器、度计、温回浇冷凝管及恒压滴液漏斗的 5 0ml 0四颈瓶中，加入四氢香叶醇 4 (. o)三

苯基膦 7g 03t 1, o 10 (. 8to及乙睛 l 0 . 0 0 3 1 g o ) 5叫搅拌， 2℃下缓缓滴加四在 5氯化碳 6 (. 4to)反应液逐渐变清 . 8g 0 4 o 1. 1h滴完，继续反应 6h放置过夜。减压蒸去溶剂，,得到粘稠状半固体。经柱层析石油醚洗脱 .蒸去石油醚，减压蒸馏，收集 7~7℃/ 2 4 i3 3k a 3 P徽黄透明液 3 7二甲基一一辛烷 ( ) 2g产率，- l氯 B 4, 8 ( 0文献0收率为 7 ) G 0 . c含量为 9. 0。 7 1 4 8 -甲基一一肆 ( ) .-. 7 l壬 1

在装置同上的 1 0ml 四颈瓶中， 0加入镁 1 , .一 7g 3 7二甲基-一 1氯辛烷 () 1 5 Bl .自制的甲基环丙基甲酮 6 7g g与 .,操作步骤基本同上 .压蒸馏收集 14 15 i 3 3k a减 2~ 2 C/ . 3 P无色透明液 5 9二甲基一一丙基一醇 ( ) . 率 .- 2环 2癸 3 8 6g收 5 .%, c古量为 9 l。I (et 4 0 l5 .9 0 78 G 8 2 R na)v 2, J0 2 4 . 31 6, 1 8, 3 0 3 1, 0 m一 0 4 3 0 l 7, 0 1 1 20c;H NMR( DCI) 0 3 - C a . 8 ( H, 2 H: 0 8 ( H. J一 6 1,3 H;,1 0 3 s 4 m, C ). . 7 9 d, .№ C ) 0 ( H,,

C I, 0 I sO O交换消失 ) l 4 (3 m.C H ) i 3 (H,, H., _ i IH. 3 H,5 H?p m) Sm/ C ) p M e无 M .2 6 ( 1 6 2 ) 9, 7 0 M一 8,. , 5 6。

在装有搅拌器、温度计、 CC干燥管的回浇挣凝臂和带 ah恒压滴液漏斗的 2 0叫四颈瓶中， 5加入镁 3 0 13 2g(. 3o )干 t 1.乙醚 8ml少量碘。 37二甲基一一辛烷 ( ) 0 o 和，- l氯 6 2 g

捷代乙烯 () 0在 1 0的圆底烧瓶上装一根长约 J 5 ml 5锄长的回浇拎

凝管 .拎凝管上口的导气管经 C C:干燥系统与收集器相 al连。向烧瓶中加入 IC 2H B 2 0 6 o)乙二醇 8 I H C 2 r 0g(. 4t 1, r 1 o 叫和固体 N O 3 2g(. 8t 1.0 a H 4 10 o) 7℃油浴加热，0mn o 3 l

有气体产生 .经冰盐浴挣却 .收集器中收集无色透明液 5 . 43 g收率 8。I na) 00 l 4, 5 m~。, 0 R(et v3 4,6 06 0 c59二甲基一一，一 J葵烯 ( ) 9

( 3 o)干乙醚 9混合液由恒压滴液漏斗中放下 0 i t 1和 3o 0ml约 5, 搅拌， ml温热，的颜色褪去 .慢滴加上述混合物，碘慢 约 1 h滴完，继续搅拌反应 3h当镁基本消失时，干燥 N ,用 2将甲醛 6g 0 2 o) (. 0t 1蒸汽带入， J 5h加完，应液变牯 o约 .反稠后，加入 l硫酸冰水溶液，出乙醚层，洗至中性， 0分水 MS . g O干燥，去乙醚，减压蒸馏、燕收集 8~ 8 C/ . 6 8 9 J 06 k a无色透明液 4 8二甲基一一 P .- l壬醇 ( ) 5g收率 7, C 1 1, 6 G含量为 9 .。I (et v35,0 0 2 5,4 5 1 8 . 35 J R na) 3 0 1 6,9 0 1 6 .3 017 3 0锄一{ H一 NMR ( DCI)6 .8 9 d, 6 Hz C 3 0 6( H, J .1 .

装置和操作步骤基本同“,一甲基一一 4 8二 l壬醇 ()项下， 1 用镁 1 5 ( .8t 1少量碘、 . 00 o ) g o干乙醚 5叫及由 37二甲 0 .-基一卜溴辛烷 ( )制备方法参考文献 ) 6 3g 0 0 3t 1 7( 1 . (. 7 o) o

和干乙醚 l l成的混合液 .得 3 7二甲基一一基溴 0m组制，- l辛化镁格氏试剂溶液后，加入由少许 FC, e I和干 T F1 H 0ml组成的混悬液 .却至 0经 C C:燥管通入上述 C: 挣℃, a l干 H= C B ( )体， 1 5h通完 . H r8气约 .室温搅拌反应 lh加热回流 2, h放置过夜，常规处理后，,按减压蒸馏，集 4~ 5℃收 9 l 13 3 P无色透明液 …… 此处隐藏：6749字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……