血管内皮生长因子与类风湿关节炎的关系

血管内皮生长因子通过与其受体结合发挥生物学作用,促进内皮细胞有丝分裂及其增殖分化、迁移,导致血管新生,形成血管翳,在类风湿关节炎的病理过程中发挥关键的作用。对抗血管内皮生长因子及其受体,从而阻止新生血管的形成为治愈类风湿关节炎提供了新的途径。

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11 周博达 侯超 综述 王月丹1

北京大学医学部基础医学院 100083

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摘要: 血管内皮生长因子通过与其受体结合发挥生物学作用，促进内皮细胞有丝分裂及其增殖分化、迁移，导致血管新生，形成血管翳，在类风湿关节炎的病理过程中发挥关键的作用。对抗血管内皮生长因子及其受体，从而阻止新生血管的形成为治愈类风湿关节炎提供了新的途径。

关键词：类风湿性关节炎；血管内皮生长因子；受体；

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种严重的自身免疫功能障碍性疾病，在世界范围内的平均患病率约1%，而我国约有400 万RA患者。其临床表现以反复发作的多发性小关节炎和不同程度侵蚀性改变及进行性强硬和畸形为主，并有骨和骨骼肌萎缩，是一种致残率较高的疾病。RA的病理特征为关节滑膜慢性炎症、软骨吸收、骨质破坏和骨纤维化，其中一个重要的病理生理过程是新生血管翳的形成，而新生血管的生成是产生和维持RA血管翳的重要标志。在RA发展过程中，滑膜组织中存在大量的血管,出现了血源性细胞的浸润、增殖和水肿，在血管内皮细胞里层也出现了对细胞因子等作用的靶点，同时内皮细胞对这些因

[1]子的反应可以维持和促进RA病理过程的发展，特别是新血管的生成。

近年来，人们已经认识到血管生成在RA的侵蚀和破坏过程中发挥了重要作用。中断血管生成在类风湿性关节炎的治疗中有重要的意义。RA患者的关节滑膜中，存在一些生长因子、细胞因子和化学增活素从而影响血管的生成，许多生物活性物质还能通过上调血管生成刺激素的表达从而发挥间接作用。其中，血管内皮生长因子及其受体在血管新生过程中起着重要的作用。

一、关于血管内皮生长因子及其受体

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，又称为血管通透性因子(vascular permeability factor, VPF)，于1989年由Ferrara等发现，属于血小板源生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF) 家族成员，是一种相对分子量在

34000-46000的同源二聚体糖蛋白，由两个亚基通过二硫键结合，其热稳定性高，序列高度保守。人VEGF基因位于染色体的6p21.3，其编码产物有VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189和

[2]VEGF206等5种亚型，其中VEGF121和VEGF145分泌后可以进入血液循环。

VEGF具有两项重要的生理功能：①VEGF作为一种特异的促内皮细胞分裂素，能够刺激体外培养的内皮细胞成活、进行有丝分裂、分化、生长和迁移，促进新生血管生成。近几年的研究还发现能够诱导骨髓源性内皮母细胞的活化并从骨髓进入血循环中，增强原位血管新生

[3]。②使微静脉、小静脉通透性增加，促进血管内物质的渗出,从而促进炎症的形成和发展。VEGF目前被认为是最强的血管渗透因子。

VEGF发挥生物学效应主要是通过结合特异性血管内皮生长因子受体VEGFR，之后激活生长因子受体酪氨酸激酶(RTK)，进而活化MAPK，从而向下游传导信息，促进内皮细胞增殖、

[4]迁移。迄今发现的VEGF受体有fms样酪氨酸激酶(Flt-1)、含激酶插入功能区受体/胎肝激酶-1(KDR/Flk-1)和Flk-4和神经纤毛蛋白(NRP)4种。其中，KDR/Flk-1能增加毛细血管的通透性、促进内皮细胞增生和迁移；Flt-1可促进内皮细胞分化形成血管并缓冲KDR/Flk-1的作1 本课题得到北京大学医学部基础医学PBL教学改革基金资助。

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血管内皮生长因子通过与其受体结合发挥生物学作用,促进内皮细胞有丝分裂及其增殖分化、迁移,导致血管新生,形成血管翳,在类风湿关节炎的病理过程中发挥关键的作用。对抗血管内皮生长因子及其受体,从而阻止新生血管的形成为治愈类风湿关节炎提供了新的途径。

[5]。

二、VEGF及其受体在RA中的重要意义

1、VEGF及其受体在RA中的表达。

原位杂交技术的结果显示，类风湿关节炎滑膜组织中血管内皮细胞生长因子及其受体KDR/Flk1和Flt1表达随着炎症的发展逐渐增高。而在不伴随有炎症的类风湿关节炎滑膜组织

[6]中，则未见其表达。类风湿关节炎的滑膜和滑膜液中富含血管内皮生长因子，巨噬样滑膜

衬里细胞、血管平滑肌细胞和梭样衬里内层细胞均可以表达血管内皮生长因子；而且滑膜液中的单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、成纤维细胞也都可以分泌血管内皮生长因子。多项

[7，8]研究表明，尽管类风湿关节炎患者血清中的血管内皮生长因子持续超高水平表达，但其早期比后期稳定性要高，而且RA临床症状的改善与其水平的下降有关。而且，血管内皮生长因子的浓度与血沉、血清类风湿因子、血清C反应蛋白和关节肿痛度相关，可作为反应类风湿关节炎活动性、关节损害和病情程度的一项评价指标。

2、VEGF在RA中的作用。

RA早期的一个主要病理变化是滑膜的微血管数量增加形成滑膜血管翳，滑膜血管翳则主要由持续增生的滑膜纤维母样细胞和新生血管构成。其中炎症介质激活内皮细胞、蛋白酶降解血管内皮基质、内皮细胞趋化及新血管生成构成了RA血管新生的基本过程。在RA的病理性新生血管形成过程中有许多血管新生相关因子参与，如血小板衍生生长因子β、转化生长因子α、转化生长因子β、碱性成纤维细胞生长因子、内皮生长因子、胎盘生长因子、环氧化酶2以及激活因子1等。这些因子相互协调，在细胞分化的不同阶段发挥不同的作用。现在认为VEGF主要作用于血管新生起始与维持阶段，激活因子1、胎盘生长因子、血小板衍生生长因子β和血管蛋白-1则影响RA晚期血管的塑型、成熟及稳定。有研究表明RA的血管新生和

[9]VEGF与内皮抑制素(endostatin)失衡有关。所以认为VEGF与内皮抑制素之间的失衡，多种

调节因子导致VEGF持续高水平表达，结合其受体通过信号转导从而促进血管新生，增加血管通透性，导致了RA的持续滑膜炎及血管翳形成。

VEGF还对单核细胞和淋巴细胞有趋化激活作用，促进纤维母细胞和滑膜细胞的增生，促进炎症介质释放，进而加重滑膜炎症。另外，多种因素能激活属于单核-巨噬细胞系统的滑

[10]膜血管翳软骨下骨骨髓腔内的Raw细胞，该细胞表达VEGF可以引起骨和关节软骨的破坏。

三、VEGF及其受体在治疗中的应用

血管生成是RA的一个重要病理生理过程，抑制新生血管生成可能是治疗类风湿关节炎的一种全新方法。胶原诱发小鼠关节炎的动物模型实验显示，血管新生被抑制时，不仅类风湿关节炎滑膜炎症状减轻，而且明显降低了关节内VEGF的表达。近年来，血管内皮生长因子诱导的新生血管形成在类风湿关节炎病理过程中的重要性倍受关注，应用针对各级调节水平的抗血管新生方法已成为治疗类风湿关节炎的一种趋势。目前抗血管新生的方法主要有以下三种：

1、 抑制VEGF及其受体的表达：

一般可以采用反义寡核苷酸或反义RNA技术在基因水平或翻译水平抑制VEGF或者其受体

[11]的表达，从而达到抑制病理性血管新生的目的。Marchand等用反义(Antisense, AS)寡核

苷酸AS-Flk-1和AS-Flt-1直接抑制血管内皮生长因子受体Flk-1及Flt-1 mRNA的转录和翻译，使新增的毛细血管明显减少。

2、 抑制VEGF与其受体结合：…… 此处隐藏：7451字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……