制订抗生素有关物质标准的指导原则(草案)-欧洲药物管理局(EMA(2)

标准限度时应符合下述要求。

Q3A规范的报告，鉴定和控制限度适用于此。对于兽用活性物质，只适用于VICH GL 10的报告，鉴定和控制限度（分别为0.10%，0.20%和0.50%）。 如果半合成活性物质由密切相关的化合物混合组成，其限度则有必要提高，（见5.3发酵制成的活性物质，多组分的限度要求）。应对提高的合理性进

行证实。

5.2. 发酵制成的活性物质，单一组分

有关物质的可接受标准的制定应符合下述限度。

报告限度：0.10%

鉴定限度：0.15%

控制限度：0.15%

兽用活性物质，仅适用VICH GL 10的报告，鉴定和控制限度标准（分别

为0.10%，0.20% 和 0.50%）。

5.3. 发酵制成的活性物质，多组分

有关物质的可接受标准的制定应符合下述限度。

报告限度：0.10%

鉴定限度：0.15%

控制限度：0.50%/0.15%

仅做兽用的活性物质则采用如下限度

报告限度：0.10%

鉴定限度：0.20%

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控制限度：0.50%

与母体化合物结构密切相关的有关物控制制限度为0.50%，其他有关物质的控制限度为0.15%，二者同时适用。如果申请人声明有关物质（未包含在活性物质中的化合物）与母体化合物密切相关，必须采用高效液相色谱/质谱分析法或高效液相色谱/二极管阵列检测器或使用分析标识物进行证实。建议同时采用0.50%/0.15%的控制限度，直至日剂量大于等于2g时，这可能和其中部分抗生素

的用量相关。

对于每种抗生素，改善纯化步骤，降低杂质含量至控制限度以下，可能比

提供安全性资料更好更便捷。

现已公认的是，将已知活性物质与原研产品杂质谱进行对比更有助于杂质

谱的鉴别。

6. 新应用和变化

6.1. 新活性物质

应鉴别杂质谱，鉴定每个单独的杂质，若有必要，应通过适当的非临床和

临床试验进行控制。

6.2. 未纳入欧洲药典的已知活性物质

应鉴别杂质谱，鉴定每个单独的杂质。若有必要，应通过适当的非临床实

验和其他合适手段进行控制，包括参考已批准的材料。

6.3. 纳入欧洲药典的活性物质

6.3.1. 纳入欧洲药典，已公开和有鉴定方法的已知活性物质

应鉴别杂质谱，鉴定每个单独的杂质。

已知杂质的控制应依据专论要求。 1

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应对新杂质进行鉴定，若有必要则需符合该指导原则。

1某些专论含有“杂质鉴定”章节，对于主要杂质色谱峰，采用与主成分色谱峰的相对保留时间进行了描述。部分情况下对欧洲药典标准物质的使用部分有所描

述。

应对新杂质进行控制，若有必要，需通过一系列适当的非临床实验或其他

合适方式使其符合该指导原则。

6.3.2. 纳入欧洲药典，已公开，无鉴定方法的已知活性物质

应鉴别杂质谱，鉴定每个单独的杂质，若有必要符合该指导原则，则需参

照专论的公开。

已知杂质应根据专论要求进行控制。

应对任何新杂质进行鉴定和控制，若有必要，则需通过非临床实验或其他

适当方式，包括参考原研者材料来使其符合该指导原则。

6.3.3. 纳入欧洲药典的已知活性物质，未公开

若有必要遵循此指导原则，则需对杂质谱和每个单独杂质进行鉴别。 应对新杂质进行控制，若有必要，则需通过适当的非临床试验或其他合适

方式，包括参考新型材料，以使其符合该指导原则

6.3.4. 药典专论修订

在下列情况下，应对药典专论进行修订：

·已知杂质的鉴定方法已建立

·新杂质已被鉴定或进行了控制

7. 药物制剂质量标准

有关物质是降解产物，应制订其限度。源于原料药生产工艺的杂质不需要

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详细说明，当其为降解产物时除外。

杂质谱信息可通过原料药供应商获得。

有关物质可接受标准应符合下述限度范围。关于成品，在当对产品进行任何开包/重溶/稀释（使用贮藏期内）后，相同的标准应适用于该产品。以下情况

例外，通过适宜的控制数据进行证实，如与原研产品进行比较。

半合成活性物质：

报告限度：0.1%

鉴定和控制限度：0.2%

发酵制成的活性物质，单一化合物

报告限度：0.15%

鉴定限度：0.2%

控制限度：0.2%

产自发酵的活性物质，多组分：

报告限度：0.15%

鉴定限度：0.2%

控制限度：0.5%/0.2%

对于所有三种活性物质，根据ICH Q3B低剂量的剂量/限度规定，可能需

要制定更高的鉴定和控制可接受标准。

对于兽用药品，适用于VICH GL 11指导原则中的鉴定和控制限度（分别

为0.3%，1.0% 和1.0%）。

8. 分析方法

在分析最终活性物质和制剂时，只要可能，应使用外标法来计算重量比

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w/w，以便评估和排除任何可能的质量不平衡。如果使用面积归一化法，相关成分和有关物质应在检测器中产生相似的响应，否则应使用响应因子进行校正。 面积归一化法可用于某些由多组分构成的活性物质。面积归一化法中的面积百分率的计算基础是色谱图中的总面积，而不是使用外标。这也可用于分析相关中间体。在用面积归一化法时，应证实预期的线性范围，并提供明确定义的可

忽略标准。

在控制杂质谱并与原研产品进行对比时，需使用有充分专属性的分析方法。对于复杂的混合物，分离技术（如高效液相色谱法）应与质谱分析（或二极管阵列检测，如果可行）相结合。如果可行，对于日常测试可采用更简单的方法。 分析方法的定量限不应高于(≤)报告限度。对于弱发色团的物质，则可能

需要提高报告限度。

定义

发酵活性物质：微生物如细菌、酵母、真菌和微藻等的初级或次级代谢物，

与微生物是否通过传统工艺或DNA重组技术改造无关。

参考资料

1. ‘Impurities in new drug substances (revised)’(CPMP/ICH/2737/99)

(ICH Q3A(R))

2. ‘Impurities in new drug products’(CPMP/ICH2738/99) (ICH Q3B(R))

3. ‘Control of impurities of pharmacopoeial

substances’(CPMP/QWP/1529/04 and EMEA/CVMP/059/04-FINAL)

4. ‘Specifications: test Procedures and acceptance criteria for new drug

substances and new drug products: chemical

制订抗生素有关物质标准的指导原则(草案)

substances’(CPMP/ICH/367/96)(ICH Q6A)

5. ‘Assessment of the quality of medicinal products containing existing/known active substances’(EMEA/CHMP/CVMP/QWP/296289/2008)

6. ‘Impurities in new veterinary drug

substances’(EMEA/CVMP/VICH/837/99-Rev.1) (VICH 10(R))

7. ‘Impurities in new veterinary medicinal

products’(EMEA/CVMP/VICH/838/99-Rev.1) (VICH 11(R)

8. ‘Test procedures and acceptance criteria for new veterinary drug

substances and new medicinal products: chemical

substances’(EMEA/CVMP/VICH/810/04-corrigendum) (VICH 39)

9. ‘Chemistry of New Active Substances’(CPMP/ …… 此处隐藏：3206字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……