CYP2C19基因多态性及其研究进展

CYP2C19基因多态性及其研究进展

摘要：CYP2C19是一种重要的药物代谢酶，与多种药物的体内代谢相关。CYP2C19的酶活性在不同个体和种族之间也存在着差异。本文综述了CYP2C19酶的基因多态性及其对药物代谢的影响和相关检测方法，通过基因检测，判断患者对相关药物的代谢能力，可以指导临床用药，以实现个性化用药治疗。

关键词：CYP2C19基因多态性；药物代谢；个体化治疗；基因检测

引言

细胞色素P450 (cytochrome P450，CYP) 是一组含亚铁血红素，结构、功能相关的超家族基因编码的同工酶，因其还原型与一氧化碳有着特殊的亲和力，形成的复合物在分光光度计的450nm处有一特异吸收峰而得名。在已知的人类细胞色素P450中，CYP1、CYP2和CYP3三个基因家族是生物体中内源性化合物 (如激素、脂肪酸等) 和外源性化合物 (如药物、前致癌物等) 生物转化酶系的主要成员，而且与肿瘤疾病的发生也有密切的关系。

其命名规则如下：细胞色素P450缩写成CYP，家族用阿拉伯数字表示，如CYP

2。每一家族进一步区分为亚家族，并用大写英文字母表示，如CYP 2C。最后在同一亚族内根据酶被鉴定的先后顺序用阿拉伯数字编序，用于区分不同的酶个体，如CYP2C19。

到目前为止，己知哺乳动物有14个CYP基因家族，36个基因亚家族，其中研究最多的有CYP1A、CYP2A6、CYP2C和CYP3A等。

其中CYP2C19是人体最重要的药物代谢酶之一，它主要存在于肝脏微粒体内，基因座位于染色体区10q 24.2，由9个外显子构成。CYP2C19具有很多SNP（单核苷酸多态性）位点，最常见的就是CYP2C19*2和CYP2C19*3。

CYP2C19的遗传多态性直接影响其酶活性，从而进一步影响相关药物的药效学及药代动力学，据研究知CYP2C19 参与了人体内约2%的药物代谢[1]。

一 CYP2C19基因多态性

自1993 年 Wrighton 等人首先从人类肝脏中分离得到CYP2C19，到目前为止已发现 CYP2C19 至少存在 14 种突变基因和18种等位基因，且均为常染色体隐性遗传[2]。CYP2C19*1 是具有正常催化酶活性的野生型基因，而其余突变型均没有催化活性；CYP2C19*2 和 CYP2C19*3 在亚洲的突变率比较高，与药物代谢关系也最为密切。CYP2C19*2 外显子5第681位碱基发生G/A突变会形成一个异常剪切位点，在转录时外显子5的起始端丢失40个碱基对，而在核糖体翻译时便会丢失氨基酸，使氨基酸的起始阅读框架发生移动，提前产生终止密码子，导致蛋白合成过早被终止，于是这一截短的蛋白质就丧失了活性。CYP2C19*3外显子4第636位碱基发生G/A突变，也是提前产生的终止密码子使蛋白合成终止，最终导致催化活性降低。CYP2C19*4 现主要发现于高加索人群，由于启始密码子发生 A/G 突变而抑制了蛋白质的翻译。CYP2C19*5由于外显子 9 第 1297 位碱基发生突变，使血红蛋白结合位点中的残基发生转变，导致酶活性丧失。（表 2[3]）。

表2 常见CYP2C19等位基因突变体

CYP2C19基因多态性具体表现造成了酶活性的多态性，等位基因突变使酶活性降低，对药物代谢的能力也随着等位基因的不同组合而呈现出规律性[4]。CYP2C19 基因变异导致的酶活多态性在我国呈两极分布——弱代谢型和强代谢型，它在中国汉族、侗族、苗族、白族、以及傣族中的表型分布频率和酶活性存在统计学差异。CYP2C19酶弱代谢型在汉族中的发生频率要显著高于侗族、白族及傣族人群，而EM 的人群中，汉族的CYP2C19酶活性显著高于侗族和傣族[5]。此外，以往研究发现 CYP2C19 基因变异还存在着性别差异[6]。

二 CYP2C19基因多态性与药物代谢

药物代谢酶的活性是决定药物代谢强度和持久性的主要因素。参与药物代谢的酶

主要有细胞色素 P450（cytochromep 450，CYP450）同工酶、N-乙酰转移酶（Nacefyltransferase，NAT）和醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase，ADH）和酯酶（esterase）等，而在众多代谢酶中，CYP450酶起着非常重要的作用，它可代谢降解大约 40% ~ 50% 的药物。

CYP450酶的另一个重要特性是可诱导性，很多药物既是酶的底物又可以对酶活性产生诱导或抑制作用，其作用机制也不尽相同。尽管目前已知大约有30 多种 CYP 450同工酶参与药物代谢[7]，但占主导地位的酶类主要有 CYP2D6、CYP3A4、CYP2C19 和 CYP2C9，其中 CYP2D6 和 CYP2C19 基因多态性与个体差异有很大关联，是目前研究较为深入的两类 CYP450 同工酶。

经研究发现CYP2C19可影响到很多重要临床应用药物的代谢[8]。主要包括以下几类：抗癫痫药、质子泵抑制剂、抗抑郁药、催眠药等。

1 氯吡格雷

氯吡格雷（商品名：波立维）是世界范围内使用最广泛的噻吩吡啶类抗血小板药物，主要被用于急性冠脉综合征、冠脉支架术和冠心病的预防，可以减少心血管疾病患者心脏病发作、卒中以及死亡的风险。氯吡格雷是一种前体药物，只有通过机体的代谢才会产生抗凝血的生物活性，在被肝酶CYP2C19代谢转化为其活性形式之前，该药品不具有抗血小板凝集的作用。因此CYP2C19直接影响转化的效率，导致波立维疗效的个体差异。

蒋娟娟等[9]研究细胞色素代谢酶CYP2C9和CYP2C19基因多态性对中国健康人口服氯吡格雷后药效动力学的影响。24例健康男性受试者单剂量空腹口服氯吡格雷150 mg，用Taq Man 探针方法进行CYP2C9 和CYP2C19 基因分型，测定药前和药后2、5、10、24 和48 h 血小板聚集率。结果显示受试者空腹口服氯吡格雷后2 h即观察到血小板聚集率的下降，药效持续至药后48 h。

2 抗癫痫药物

目前国内外对抗癫痫药物与CYP2C19基因多态性之间的关系研究得比较多，丙戊酸和苯妥英钠是临床常用的抗癫痫药物，研究表明丙戊酸主要经CYP2C19酶的代谢[10]。苯妥英钠70%以上由CYP2C9酶代谢[8]，CYP2C19属于次级代谢酶，但CYP2C19的作用会随着苯妥英钠的浓度加大而逐渐加强，特别是当CYP2C9酶饱和时CYP2C19酶的作用就更加重要。因此CYP2C19基因多态性会导致这

两种药物的个体差异性。齐小涟等[11]的研究表明：在21例癫痫患者中9例是CYP2C19*1/*1纯合子，1例是CYP2C19*2/*2纯合子，有11例为CYP2C19*1/*2或CYP2C19*1/*3杂合子。结果表明W型(野生型)等位基因携带者的血药浓度平均值明显低于M型(突变型)等位基因携带者的血药浓度平均值。

王育琴等[12]运用血药浓度监测仪测定患者血药浓度和变性高效液相色谱法检测癫痫病患者的CYP2C19基因多态性位点，对二者结果进行相关性分析。结果51名汉族癫痫患者中有29名携带突变型CYP2C19基因，其中19名（65.52%）患者丙戊酸实际血药浓度较预期的血药浓度升高。

3 质子泵抑制剂

一代质子泵抑制剂奥美拉唑和兰索拉唑主要经过CYP2C19和CYP3A4的代谢，而新一代质子泵抑制剂如雷贝拉唑和埃索美拉唑主要经过非酶途径代谢，有少部分经CYP2C19和CYP3A4代谢。研究表明[13]不同的CYP2C19基因型，表现为不同的CYP2C19酶活性，影响奥美拉唑的血药浓度和体内药动学过程。 4 抗抑郁药

西酞普兰是应用最广泛的抗抑郁药，在人体肝脏主要经CYP2C19，CYP3A4和CYP2D6酶代谢，体内研究显示西酞普兰的去甲基化主要与CYP2C19有关[14]，对于EM患者应适当的加大药量以达到有效血药浓度，而对于PM患者来说应当适当地减小药量以防止药物的不良反应。

三 CYP2C19基因多态性与个性化治疗

个体化药物治疗又称个体化治疗（personalized therapy），就是药物治疗“因人而异”、“量体裁衣”，在充分考虑每个病人的遗传因素（即药物代谢基因类型）、性别、年 …… 此处隐藏：3347字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……