计算机辅助药物设计简介

CADD,药学,计算机辅助药物设计,药物设计,医药,卫生

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计算机辅助药物设计Computer-aided Drug Design, CADD 山东大学药学院 周均愫 指导老师：方浩 Logo

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引言建国以来，我国的药学研究和医药产业有了很大 的发展，但总体上仍以仿制为主，自己创制的新药仅 占2%-3%。随着国际上知识产权保护的各项法规在 我国逐步实行，新药的研制已日益显示出其重要性和 紧迫性。然而，新药的寻找至今仍是一件耗资巨大而 效率很低的工作，据国际上近年来的统计，研制成功 一种新药，平均需要花费10~12年的时间，耗资2.0亿 ~3.5亿美元，并且这一费用正以每年20%的速度递增 。近年来，应用各种理论计算方法和分子模拟技术， 进行计算机辅助药物设计(Computer-aided Drug Design, CADD),已成为国际上十分活跃的研究领域 。Logo

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计算机辅助药物设计的概念

计算机辅助药物设计(computer-aided

drug design,CADD)是以药物分子的 基础，是新药研究的工具。它依据生物化学、 酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的 研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包 括酶、受体、离子通道以及核酸等潜在的药 物设计靶点，并参考其他内源性配体或者天 然药物产物的化学特征，设计出合理的药物 分子。Logo

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CADD方法能加速药物先导化合物的发现。目前 药品专利的保护期限为20年，如果药物上市前研究与 开发(R&D)花费的时间为10年，那么药品的有效市场 销售时间就仅有10年。如果R&D时间能缩短2~3年， 那么不但能节约R&D的经费，而且能为市场赢得宝贵 的时间，这将产生巨大的经济效益和社会效益。因此 ，CADD方法已被国外许多制药公司用于新药的研究 与开发，并且近年来已取得了极大的成功。所以， CADD方法与应用的研究不但具有深远的科学意义， 而且具有巨大的应用价值。

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药物的筛选方式从药物的发展史来说--最原始的筛选药物方式—神农尝百草 --大规模的整体动物实验方式 --分子细胞水平的体外筛选方式 从筛选药物的范围来看 --随机筛选法：从自然资源中或已有的化学库(包 括组合化学库)中筛选组合化学物 --经验式重复筛选法：利用传统药物化学手段合成 化合物进行构效优化评价 --药物合理设计与筛选法：基于靶点分子结构进行 靶点药物的评价

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基于靶点的药物设计流程

确定靶点

寻找先导化合物

分子对接

三维构效关系

R基修饰

药效基团模型

活性预测

毒性预测

化学合成

动物实验Logo

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数据库、文献、合成 小分子的三维结构 分子模拟 计算机辅助药物设计 构效关系方法 药效团模型方法 数据库搜索方法 虚拟组合化学方法 ADME/TOX预测 可能的先导化合物 合成

及活性测定 先导化合物的优化

数据库、同源模建

大分子的三维结构

分子对接方法 从头设计方法

组合合成及 高通量筛选

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Amino Acid sequenceBiopolymer Composer MOLCAD SiteID

确定蛋白质三维结构和活性位点FlexX Cscore QSAR with CoMFA

Advanced ComputationDISCOtech

QSAR预测&药效基团分析UNITY CombiLibMaker Legion

数据库管理&组合化学&高通量筛选VolSurf

ADME预测 Lead candidatesLeadQuest

化合物实体

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确定靶点当前测定蛋白质结构的主要方法仍然是X单晶衍射学 方法和多维NMR技术。应用X射线晶体学方法测定蛋白 质结构的前提是获得能对X射线产生强衍射的单晶，而蛋 白质晶体的表达、提纯与结晶增加了结构测定的难度； 多维NMR有效避免了培养蛋白单晶的难度，并能测定蛋 白质溶液的结构，但该方法仅适用于小分子蛋白质。 活性位点分析方法是通过探针来探测简单的分子或 碎片如何能够与生物大分子的活性位点很好地结合。通 过它们与活性位点的相互作用情况，可以找到这些分子 或碎片在活性部位中的可能的结合位置。用这种方法虽 然不能直接产生完整的配体分子，但它得到的有关受体 的信息对后面的设计和分子对接有很好的指导意义。Logo

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分子对接

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药效基团模型

将小分子配体放置于受体的活性位点处 ，并寻找其合理的取向和构象，使得配体与 受体的形状和相互作用的匹配最佳。 分子对接是研究小分子配体与受体大分 子的相互作用，预测其结合模式和亲和力， 进而实现基于结构的药物设计的一种重要方 法。根据配体和受体作用的锁钥原理，分子 对接有效确定与靶点受体活性部位空间和电 性特征互补匹配的小分子化合物。Logo

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Virtual Screening

Database

Screen with DOCK

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Crystal

Top100

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Binding site mapping

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全新药物设计的方法

模板定位法--在受点用模板构建出一个形状互补 的三维分子骨架，再根据受体的性质把分子骨架转 化为具体的分子结构 原子生长法--根据靶点的性质，如静电、氢键和 疏水性等，逐个地增加原子，配上与受点形状和性 质互补的分子，基本构建块为原子 分子碎片法 碎片连接法--碎片库+连接子库，如CAVEAT 碎片生长法--类似于原子生长法 --基本构建块为合理的碎片，得到的新分子在结 构上比较容易接受，所以这一方法成为当前全新药 物设计的主流。Logo

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全新药物设计的特点与不足

全新药物设计的思想和方法是在最近十几年才 出现的，但是发展非常迅速，显示出极大的优越性 ，并开发了不少相应的软件工具。但是该法设计出 的分子有时会是一些“超级分子”,虽然能和靶点 很好的结合，

但由于含有太多的原子种类或过多的 化学键类型，缺乏合理性和实用性。 类药性：一般分子量大于500,logP大于5,分 子结构中可提供多于5个的氢键供体，分子中N和O 的总数(氢键接纳体数目)多于10个，则该化合物 成为药物的可能性就很小(由C. A. Lipinski总结出 药物的5倍律) 由于全新药物设计出现的时间不长，仍不完善 ，有待进一步开发。前景十分广泛。Logo