（强烈推荐）培南原料药生产GMP认证研究报告(4)

异丙醇不得过0.1%；乙腈不得过0.041％，二氯甲烷不得过0.06％；四氢呋喃不得过0.072%。

【含量测定】 照高效液相色谱法（中国药典2000年版二部附录V D）测定。（注：因本品在溶液中不稳定，测定时应随时配制随时测定。

色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（4.6mm×150mm 5μ）；以0.02molL磷酸二氢钾溶液（用1molL氢氧化钾溶液调pH 5.0）：乙腈＝100：1.5为流动相检测波长：293nm；柱温 25℃，流速：1mlmin，理论板数按比阿培南峰计算应不低于2000。

测定法 精密称取恒重样品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml含比阿培南0.25mg的溶液,作为供试品溶液，取供试品溶液10μl，注入高效液相色谱仪，记录色谱图和峰面积，另精密称取对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算本品的含量，即得。 二、法罗培南 1．合成合成

2、操作方法 (5Ｒ,6Ｓ) 6 [(Ｒ) 1 羟乙基] 2 [(Ｒ) 四氢 2 呋喃]青霉烯 3 羧酸单钠盐(1) 8(10ｇ)溶于0.062Ｌ二氯甲烷中,在室温下加入三苯磷(0.0375ｇ),四(三苯磷)钯(0.0375ｇ)和2 乙基己酸钠的乙酸乙酯溶液(0.062Ｌ,0.5ｍｏｌ·Ｌ-1)。搅拌1ｈ,加入水,水—层用乙醚洗后,冷冻干燥。所得固体用反相色谱纯化,得白色粉状固体法罗培南(6.8ｇ),ｍｐ160～162℃,[α]20Ｄ+80°(Ｃ1.24,Ｈ2Ｏ)。 三、美罗培南

16 1．工艺流程图

2．操作方法

2．1．1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(5)

在反应瓶中加入碳酸氢钠(0.07g,0.83mmol)、5,5-二甲基环己-1,3-二酮(0.07g,0.50mmol)、水(2ml),在氮气下,于室温加入四氢呋喃(5ml)、亚磷酸三乙酯(0.05ml,0.27mmol)、乙酸钯( )(0.01g,0.04mmol),反应5min,加入4(0.46g,0.76mmol)的四氢呋喃溶液(1ml),加热至35～37°C反应45min,加水(6ml)稀释,用二氯甲烷(5ml×3)洗涤,在32°C减压除去有机溶剂,得淡黄色水溶液,上大孔树脂柱纯化,以水-丙酮(2∶1)洗脱,干燥,得淡黄色粉末5(0.29g,65%)。FAB-MS、IR、1HNMR鉴定结构。 2．2．美罗培南(1)

在氢化瓶中,加入5(0.20g,0.34mmol)、四氢呋喃(3ml)和pH7.15的0.6molL3-(N-吗啉代)丙烷磺酸(MOPS)缓冲液(6ml),加入10%Pd-C(0.36g),在室温下氢化7h。将Pd-C滤去,用少量0.1molLMOPS缓冲液洗涤。滤液减压除去四氢呋喃,用二氯甲烷(5ml×3)洗涤,减压除去有机溶-丙酮(3∶1)洗脱,得化合物3(0.21g,72%),IR、1HNMR鉴定结构。 4、 5、

设备选型 生产控制方案

17 第五章 原辅料供应(比阿培南)

1、原辅材料及消耗、来源 序号 一 1 中间体B MAP 品 名 规 投料量 格 4.6g 5.94g 2465g 3184g 常州伊思特化工有限公司 2 3 4 5 6 7 中间体A 丙酮 乙腈 DMF 二氯甲烷 N，N-二异丙基乙胺 二 1 2 3 4 5 6 7 比阿培南粗品 中间体B 硅藻土 盐酸 异丙醇 锌粉 磷酸缓冲液 SP207大孔吸附树脂 三 1 比阿培南精品 比阿培南粗品 40 50g 18 单耗 来 源 2.3g 18ml 18ml 1.8ml 2.1g 1233g 9648g 9648g 965ml 1126g 2.13g 4.2g 16.6g 140ml 1250g 2465g 9744.2g 82180ml 日本三菱化学 1000g 1250g 2 3 2、

活性炭 无水乙醇 2.5g 62.5g 7500ml 187500ml 水电气动力消耗及供应

第六章 公用工程辅助设施建设方案 1、总图

1．1．总图布置原则

根据生产工艺流程及防火、防爆、卫生要求进行平面布置，是工艺流程畅顺，并有利于工厂运输。 1．2．总图布置方案

本项目生产装置及辅助工程包括：比阿培南原料药生产、供水、供电、供热、供冷，成品库、原辅包材库。 2、给排水 按公司现有供水管网给排水。 3、供电 按公司现有供电管网供电 。 4、分析化验 由质量部完成。 5、土建工程

第七章 环境保护与安全生产

１、 本项目要求：本品为碳烯青霉系列高附加值产品，按１０万级进行

ＧＭＰ设计认证。 ２、 三废来源及处理方案 ２．１．废气：

２．１．１．生产中使用溶媒挥发产生的废气：本项目使用有机挥发原料有乙睛、丙酮、ＤＭＦ、二氯甲烷、乙醇，这些溶剂只有在打开容器是产生，自然会发不会超过国家标准。防备措施为：减少库存，尽可能真空抽料、使用结束立即密封保存。

2．1．2．生产过程中产生的废气：无。

19 ２．２．废液：主要是成品合成及精制产生的含酒精水溶液，乙丙醇水溶液，收集装桶销售。

２．３．废渣 ：微量的活性炭及中间体，收集处理。 ３．生产安全卫生

3．1．所有电器装置按防爆要求设计安装。

3，2．岗位人员全部配备防护面具、乳胶手套、三防工作服。 ４．消防：生产车间内配二氧化碳灭火器６台，共生产消防用。 第八章 企业组织与劳动定员 1、 工作制度

本设计生产天数250天，其余时间为设备检修、培训学习及公休日，每班8小时。 2、 劳动定员 4．人员来源及培训 第九章 项目实施进度 第十章 投资估算及资金来源 1．投资估算 2．

资金来源

企业自筹 申请基金

第十一章 经济效益评价 (一)、成本计算 1000g （二）、产品价格 （三）经济效益计算 （四）动态分析 建议及结论

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