（强烈推荐）培南原料药生产GMP认证研究报告(3)

法罗培南钠 法罗培南钠片 成都英创科技发展有限责任公司 成都英创科技发展有限责任公司 四 5、市场分析

近年来国外从典型的β-内酰胺抗生素研究领域正向非典型的β-内酰胺抗生素研究领域转化。在对诸如青霉烯、碳青霉烯、氧头孢烯、碳头孢烯的研究中，涌现出了一些很好的品种，从而更增添了广大研究者对该领域的兴趣，上市品种以及处于临床或前期临床研究的品种就多达十几个。尤其是碳青霉烯类抗生素，已应用于临床的有亚胺培南(imipenem,IPM)、美罗培南(meropenem)、帕尼培南(panipenem)以及拜埃培南等，经临床应用证明对各种细菌感染疗效优异，毒副反应少。

在我国该领域的研究还处在萌芽之中，仅有美罗培南一个品种开发上市。现选择开发比阿培南意义重大：

A.青霉烯类品种均具有相同的母体—手性的1β-甲基碳青霉烯双环体系，对这一关键中间体的技术突破，将大大促进我们在这一研究领域从仿制药物向创新药物的转变，也为我国β-内酰胺抗生素研究由传统的半合成向全合成研究打下基础，克服我国半合成品种受基本原料制约、成本高、在国际市场上无竞争力的缺陷。

B.过去10年中，细菌对抗生素的耐药性发展很快，病原菌在他求生存的战斗中具有惊人的适应性，一次有一次的造成了临床a几乎无法解决的严重问题。临床迫切需要抗生素的更新。比阿培南的问世能为临床提供一个好品种，在一定程度上解决耐药菌问题。 6．建设规模 500公斤年 第三章 建设条件与厂址选择 1、

建设条件

原料供应 所有中间间体化工原料国内均能供应。

11 1．1、

1．2、 动力供应 目前公司内部均可供应。

2、建设厂址 第四章 工艺技术条件 一、比阿培南 1、

工艺流程

2、细操作步骤

2．1．中间体（B）的制备

将MAP（5.94g，10mmol）和中间体A（2.3g，13mmol）溶于乙腈（18ml），丙酮（18ml）和DMF（1.8ml）的混合液中,降温至0℃滴加N,N-二异丙基乙胺(2.1g,16.3mmol),在0℃下继续搅拌2小时,反应液中析出大量浅黄色的固体,过滤,滤饼用少量二氯甲烷淋洗,真空干燥（＜50℃）得浅黄色固体4.6g,收率88.2%.

中间体检测：TLC：乙酸乙酯：石油醚=1：1 原料Rf=0.5 产物 原点

[α]25D =+54° 文献 [α]25D =+55.4° 熔点162~166℃ 文献 163~168℃ 2．2．比阿培南的合成

将中间体A（4.2g，8mmol）溶于0.35M磷酸缓冲液（140ml）中，加入锌粉（16.6g，0.254mol），在室温下搅拌1小时后，反应液用硅藻土过滤，滤液用0.1N盐酸调PH5.5后，滤液低温浓缩得油状物，油状物上SP207大孔树脂柱分离，用异丙醇：水=5：95洗脱，收集目标产物洗脱液，冷冻（-10℃）干燥得白色固体2.13g，收率76%。 检测： 熔点210~219℃ 文献 210~218℃

HPLC条件： 含量〉99%。

2．3．详细精制方法

12 比阿无菌工艺过程均在无菌操作间进行

取比阿培南50g，溶于2500ml注射用水中，搅拌使溶解，加入2.5g针用活性炭，搅拌均匀，静置15分钟。0.22μ滤膜过滤除菌，在滤液中慢加入7500ml无水乙醇（无水乙醇需经过过滤除菌和热源处理），搅拌10分钟，静置2小时析出结晶（保持温度10~30℃），1.2μ有机系滤膜过滤，滤饼在40℃真空干燥，12小时后取样测定，检测合格即得无菌粉末40g，收率80%。 3、

产品质量标准 （注册标准）

性状 本品为白色、类白色或淡黄色粉末或结晶性粉末。

本品在甲酸中易溶；在水中略溶；在甲醇、无水乙醇、乙腈中几乎不溶。

比旋度 取本品，精密称定，加水溶解并制成每1ml中含比阿培南(C12H14NNaO5S)5mg的溶液，依法测定(中国药典2000年版二部附录VI E)，比旋度为-30。至-36。。

【鉴别】 （1）取本品10mg，置试管中，加1ml盐酸羟胺试液使溶解，静置3分钟，加1ml酸性硫酸铁铵试液，振摇，溶液应显红棕色或棕色。

（2）取本品适量，用水制成每1ml含20μg的溶液，照分光光度法（附录IV A）测定，在293nm波长处有最大吸收。

（3）本品红外光吸收图谱应与对照品图谱一致（中国药典2000年版二部附录IV C）

【检查】

酸度 取本品0.15g，加水10ml溶解，依法测定（中国药典2000年版二部附录VI H），pH值应为4.5～5.8。

溶液的澄清度与颜色 取本品0.1g，加水10ml使溶解，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（中国药典2000年版二部附录IXB）

13 比较，不得更浓；如显色，与黄色3号标准比色液（中国药典2000年版二部附录IX A第一法）比较，均不得更深。

有关物质 照高效液相色谱法（中国药典2000年版二部附录V D）测定。（注：因本品在溶液中不稳定，测定时应随时配制随时测定，并且测定时应先测定供试品溶液，再测定对照品溶液）

色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（4.6mm×150mm 5μ）；以0.02molL磷酸二氢钾溶液（用1molL氢氧化钾溶液调pH 5.0）：乙腈＝100：1.5为流动相，检测波长：216nm；柱温 25℃，流速：1mlmin，取比阿培南样品适量用水制成约含比阿培南0.5mgml的溶液，进样10μl，理论板数按比阿培南峰计算应不低于2000。

测定法：取本品约50mg，精密称定，置10ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，做为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，做为对照溶液。取供试品溶液与对照品溶液各5μl，分别注入液相色谱仪，调节机器灵敏度，使对照溶液主成分的峰高为色谱图满量程的20%～25%，记录供试品溶液色谱图至主成分保留时间的5倍。供试品溶液如显杂质峰，量取总杂质峰面积（除去空白溶剂产生的杂质峰）与对照溶液主成分峰面积比较，总杂质峰面积不得大于对照溶液主成分峰面积的1.5倍（1.5%）。

干燥失重 取本品，在60℃下用五氧化二磷减压干燥至恒重，减失重量不得过0.5％（中国药典2000版二部 附录Ⅷ L）。

炽灼残渣 取本品1g，依法检查（中国药典2000版附录Ⅷ N），遗留残渣不得过0.1％。

重金属 取炽灼残渣项下遗留残渣，依法检查（中国药典2000年版二部附录Ⅷ H第二法），与1.0ml标准铅溶液比较，不得更深。（百万分之十）

游离磷酸盐的检查 取本品约50mg，加水15ml使溶解，加钼酸铵硫

14 酸试液2.5ml与1-氨基-2-萘酚-4-磺酸试液1.0ml，用水稀释成25ml，摇匀。如显色，与标准磷酸盐溶液（精密称取经105℃干燥至恒重的磷酸二氢钾143.3mg，置1000ml量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取10ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，每1ml相当于10ug的PO43－）1.0ml，加水15ml，再加钼酸铵硫酸试液2.5ml与1-氨基-2-萘酚-4-磺酸试液1.0ml，用水稀释成25ml，摇匀制成的对照液比较，不得更深。（0.02％）

细菌内毒素：取本品，依法检查（中国药典2000年版附录XI E），每1mg比阿培南中含内毒素的量应小于0.5EU。

无菌：取本品，分别加入100ml 0.9%无菌氯化钠溶液中使溶解，用薄膜过滤法处理后，依法检查（附录 XI H），应符合规定。

甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃：精密称取甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷和四氢呋喃各适量，加水稀释制成每1ml中分别约含甲醇40μg、乙醇200μg、异丙醇40μg、乙腈16.4μg、二氯甲烷24μg和四氢呋喃28.8μg的溶液，作为对照品贮备液。精密量取对照 …… 此处隐藏：2040字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……