第22章钙通道阻滞药Calcium Channel Blockers

第22章钙通道阻滞药Calcium Channel Blockers

22章 第22章

钙通道阻滞药Calcium Channel Blockers

第22章钙通道阻滞药Calcium Channel Blockers

一、概 述钙通道阻滞药(calcium channel blockers) )是一类阻滞Ca 是一类阻滞 2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流 入细胞内的药物, 又称钙拮抗药 入细胞内的药物 又称钙拮抗药(Calcium antagonists)。 。 钙拮抗药

【钙通道的生理意义及分类】 钙通道的生理意义及分类】 1. Ca2+的生理意义 ：参与多种生理生化反应， 参与多种生理生化反应 ， 在生物信息传递和内环 境稳定中，起极为重要的作用。 境稳定中，起极为重要的作用。

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Ca2+调节的细胞过程与钙拮抗药的效应 组织细胞 细胞过程 钙拮抗药的效应窦房结、房室结 心脏工作肌 动脉(冠状,外周) 除极 除极, 收缩 收缩 抑制窦房结起搏，抑房室结传导 抑制动作电位2相，降低收缩性 降低外周阻力，解冠脉痉缩， 降肺 动脉阻力 减少静脉回流 缓解哮喘, 食管痉挛, 胆绞痛, 痛经, 解输尿管, 膀胱疼痛

静脉 收缩 支气管,胃肠道, 收缩 泌尿道,子宫 平滑肌 胰腺,脑垂体, 分泌 减少胰岛素，垂体激素， 肾上腺髓质 儿茶酚胺的分泌 唾液腺,泪腺,胃黏膜 分泌 减少唾液,泪,胃液的分泌 肥大细胞 组胺释放 抑制脱颗粒 多形核白细胞 运动, 释溶酶体酶 抑制中性白细胞的激活 血小板 聚集, 收缩, 胞排 抑制血小板的激活 神经细胞 递质释放 减少递质释放

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概述2. 细胞内 2+水平的调控环节： 细胞内Ca影响Ca +跨膜转运: 影响 2+跨膜转运

Ca2+通道： -- 被动转运，通道开放 被动转运，通道开放—Ca2+内流 ； 内流；Na+-Ca2+ (双向 交换 双向)交换 双向 交换: Na+出↑,Ca2+进↑;or Na+进↓,Ca2+出↓; Ca2+-ATP酶 (钙泵 主动转运 向细胞外排 2+; 钙泵):--主动转运 酶 钙泵 主动转运, 向细胞外排Ca 影响细胞内转运:线粒体 肌浆网对 肌浆网对Ca 影响细胞内转运:线粒体,肌浆网对 2+的摄取与释放

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概述3. Ca2+通道的类型与分子结构：受体操纵性( 受体操纵性(Receptor operated channel), ) 电压依赖性(Voltage dependence channel,6亚型): 电压依赖性( , 亚型) 亚型 L型(Long lasting,5亚基 T型(transient), 型 ， 亚基), 型 亚基 N型(Neuronal) , P型(Purkinje cells),Q型，R型。 α亚基： 贯穿细胞膜内外侧，是主要功能单位 亚基： —与钙拮抗药结合—通道蛋白质构象变化---阻碍Ca2+ 经过通道进入细胞内(非药物单纯阻塞通道所致)。

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概述【钙拮抗药的分类】 钙拮抗药的分类】 1.选择性:苯烷胺类: 1) 苯烷胺类 维拉帕米( 维拉帕米(verapamil), 2) 二氢吡啶类 硝苯地平 二氢吡啶类: 硝苯地平(nifedipine), 尼莫地平(nimodipine), 氨氯地平 (amlodipine); 尼莫地平 3) 地尔硫卓类 地尔硫卓(diltiazem); 地尔硫卓类: 地尔硫卓( )

2. 非选择性 非选择性： 氟桂嗪类 1) 氟桂嗪类: 氟桂利嗪 (flunarizine), 桂利嗪(cinnarizine); 2)心可定类: 普尼拉明(prenylamine); 3)其它类 ---哌克昔林 (perhexiline)

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概述【钙拮抗药的作用方式】 决定选择性的因素 钙拮抗药的作用方式】 1.通道的机能状态与药物的理化性质：静止态: 静止态 通道关闭, 但可被激活； 激活态: 通道开放, Ca2+转运; 激活态 维拉帕米, 地尔硫卓→具有亲水分子→ 维拉帕米 地尔硫卓→具有亲水分子→降低开放速率 失活态: 失活态 通道关闭,不能被激活。 硝苯地平：具有疏水分子→ 硝苯地平 具有疏水分子→延长失活时间 具有疏水分子

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Ca2+ 细胞膜外侧 去极化

复极化 细胞膜内侧 静止态 (d=0, f=1) (复活) 复活) Nif Ver 激活态(d=1,f=1) 激活态(d=1,f=1) (失活) 失活)

失活态(d=1, 失活态(d=1, f=0)

电压依赖性钙通道的三种状态及门控系统

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概述2.频率依赖性： .维拉帕米, 地尔硫卓： 维拉帕米 地尔硫卓 频率依赖性: 频率依赖性 通道开放越频繁, 阻滞作用越强, 对房室结作用占优势→ 对心脏选择性高 对心脏选择性高； 硝苯地平： 硝苯地平 电位依赖性: 电位依赖性 除极水平越高,阻滞作用越强 扩血管作用占优势 → 对血管选择性高 对血管选择性高。

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二、药理作用及应用【药理作用】 药理作用】 (一)对平滑肌的作用： 1. 松弛血管平滑肌：作用特点：扩张小动脉>静脉—外周阻力↓—降低后负荷↓; 扩张小动脉>静脉 对痉挛性收缩的血管扩张作用更强； 对痉挛性收缩的血管扩张作用更强 亦可舒张外周血管；脑血管亦敏感； 硝苯地平( ) 维拉帕米( ) 地尔硫卓( ) 硝苯地平(5)> 维拉帕米(4)>地尔硫卓(3)

2. 松弛其他平滑肌 呼吸道,消化道,泌尿道,子宫平滑肌。 松弛其他平滑肌:

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钙拮抗药Ca2+通道开放 激活 4Ca2+CM ×

CM(钙调蛋白) 细胞内Ca2+↑

MLCK(肌凝蛋白轻链激酶) Actin(肌纤蛋白)与 肌肉收缩

MIC(肌凝蛋白轻链磷酸化) 肌动蛋白作用 肌丝滑动

钙拮抗药对平滑肌的松弛作用原理

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(二)对心脏的作用： 1. 负性肌力作用 Ca2+内流↓→“兴奋-收缩脱偶联” 负性肌力作用:→心肌收缩力↓,血管扩张—耗氧量↓。 维拉帕米( 地尔硫卓( 硝苯地平( 维拉帕米(4)> 地尔硫卓(2)>硝苯地平(1)

2.负性频率和负性传导作用：Ca2+内流↓→4相自发除极速率↓→窦房结自律性↓ 0相除极↓→房室结传导速度↓→心率↓ 维拉帕米，地尔硫卓( ) 硝苯地平( 维拉帕米，地尔硫卓(5)> 硝苯地平(0 ~ 1) )

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三种钙拮抗药心血管效应比较表效 应 负性肌力作用 负性频率作用 负性传导作用 舒张血管作用 硝苯地平 1

1 0 5 维拉帕米 4 5 5 4 地尔硫卓 2 5 4 3

0--5 指作用强度由弱到强的程度

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3. 保护缺血时的心肌 保护缺血时的心肌：心肌缺血再灌注损伤： 心肌缺血再灌注损伤：缺血,缺氧→心肌细胞能量代谢 障碍→线粒体氧化磷酸化↓→耗能的Na+泵、Ca2+泵抑制 Ca2+被动转运↑→细胞内Ca2+积储--“Ca2+超载 被动转运↑ 超载”. →激活磷脂酶A2→脂质分解↑→游离脂肪酸,花生四烯 ↑ 酸生成↑ →PG,TXA2,白三烯,自由基生成↑ →局部缺血, ↑ ↑ 脂膜溶解↑→损伤细胞DNA及膜结构蛋白→细胞坏死, ↑ “心肌缺血后钝抑”(postschemic stunning)。 心肌缺血后钝抑” 心肌缺血后钝抑 )

4. 延缓心肌肥厚的产生：二氢吡啶类；

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(三) 抗动脉粥样硬化作用：机制尚无定论。 三减轻钙超载所致动脉壁损害； 抑制平滑肌细胞移行和增殖；

(四) 改善组织血流作用： 四 改善组织血流作用：抑制血小板激活过程，抗血小板聚集， 增加红细胞变形能力，降低血液 …… 此处隐藏：2374字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……