中药新药临床研究一般原则(征求意见稿)(3)

当确定Ⅱ期临床试验结束时，应进行风险/效益评估，确定是否具有继续研发价值。

Ⅱ期临床试验结果应该能够为确证性的Ⅲ期临床试验推荐合理的临床定位、拟用于治疗适应症的分型、分期、病情情况等，以此确定Ⅲ期试验适宜的纳入疾病人群、对照组的选择、主要疗效指标、足够的安全性指标、给药剂量、给药方法、疗程、有效性及安全性适宜的观察时点，以及为保证多中心一致性所建立的相应质量控制措施等。

III期临床试验：

治疗作用确证阶段。需通过临床试验证明目标适应症患者是安全有效的，其受益大于风险，为药物注册申请提供充分的依据，也是上市说明书的重要依据。

III期临床试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。III期临床试验也可以进行量-效关系的研究，同时也可以根据药物特点、适应症人群的具体情况，进行药物相互作用等的研究。

III期临床试验主要疗效指标应选择公认的终点指标或替代指标。主要疗效指标和次要疗效指标的有效性结果之间需进行分析解释与说明。为加强临床试验质量控制，主要疗效指标或疗效评价的关键内容，如有必要可采用第三方统一进行评价。

III期临床试验需根据适应症、疗程、给药途径、已知毒性靶器官、中医理论和既往临床应用情况等设计全面、敏感的安全性指标，并有足够的暴露时间及病例数以评价其安全性。用于长期治疗不危及生命疾病的药物（如连续治疗6个月或以上，或者间断治疗的累计时间大于6个月），暴露 6个月的受试者需要 300至600名，暴露1年的受试者需要100名。药物延长的暴露试验可以从III期临床试验开始。

III期临床试验结束时需明确：目标适应症、所纳入的疾病人群、主要疗效指标、给药途径、用法用量及疗程、足够支持注册申请的安全性信息，并针对有效性安全性数据进行全面的风险/效益的评估。

（二）中药新药临床试验相关要求

1．关于中医证候的观察与疗效评价

中医证候的观察和疗效评价是中药新药临床评价的重要内容。鼓励采用公认的最新证候研究成果评价中药新药的证候疗效。

中药有效成份、有效部位制剂需进行中医证候早期探索性研究，尽量在II期临床试验结束之前完成，需采取最新、公认的中医证候研究设计方法，早期中医证候的探索性研究结果将为Ⅲ期中医证候的确证性研究提供依据。如临床试验结果证明不具备中医临床辨证治疗

特色，则应在后期的探索性试验及确证性试验中按天然药物进行临床研究。

中药复方制剂需针对预先拟定的中医证候进行验证，并应“方证相应”。

中医证候可以采用与疾病相关的症状、体征或症候群进行疗效评价，应具有临床价值。疗效可以采用减分率按二分类资料进行统计比较分析，减分率建议根据适应症临床实际治疗情况预先设定具有临床价值的界值。

2.关于剂量-效应关系研究

中药有效成份和有效部位制剂需进行剂量一效应关系的研究。中药复方制剂如拟定的剂量缺乏依据，一般也应进行剂量-效应关系研究。

3.关于安全性研究

中药新药临床试验不良事件记录建议使用标准编码/字典。 与药物相关的肝毒性、肾毒性、心脏毒性等研究需符合相关脏器损伤的安全性评价要求。眼用制剂，皮肤外用给药、腔道给药制剂、注射剂等安全性研究需结合给药途径和剂型特点关注评价要点。

4.关于临床试验安慰剂的制作。

安慰剂的制作应保证临床试验对盲法的要求。在申请生产时需将安慰剂制作方法、相关研究资料等纳入临床试验总结报告附件中，并提供临床试验用试验药物和安慰剂样品。

五、中药新药Ⅰ期人体耐受性试验设计

I期临床试验是对药物进行初步的临床药理学及人体安全性评价试验，包括人体耐受性试验和人体药代动力学等研究。

人体耐受性试验是观察人体对于药物的耐受程度，其目的是为Ⅱ期临床试验确定合适的剂量，为用药间隔和疗程方案提供依据。中药新药的人体药代动力学研究应参照化学药品关于药代动力学的技术要求。本指导原则中不再涉及具体内容。

（一）I期人体耐受性试验设计

根据临床前药理毒理研究的有效量、耐受量和中毒量，估算出符合安全要求的最小剂量及最大剂量，中药新药剂量的确定可将临床常用量作为参照依据。采用剂量递增方案，在人体(主要是健康志愿者)进行不同剂量给药，考查人体对该药物的耐受性以及可预期的不良反应的性质，为Ⅱ期临床研究推荐合适的剂量。

1.单次给药耐受性试验与研究方法要点

I期临床研究的人体耐受性试验首先要进行单次用药剂量的探索。在此基础上确定是否进行多次给药试验。Ⅰ期临床研究可以是开放、基线对照的，也可以采用随机化和盲法提高观察结果的准确性。

（1）受试对象

一般选择健康志愿者为受试对象，年龄：18～50岁，同批受试者年龄相差不宜超过10岁。体格检查方面：体重、身高符合标准范围，无阳性体征发现，如心、肺听诊及血压正常，胸、腹部叩、触诊无异

常发现，无明显的皮下淋巴结肿大等; 实验室检查项目包括：血、尿常规; 血液生化检查包括：胆红素、转氨酶、血浆蛋白质、血糖、肌酐等; 以及胸片、心电图检查等。上述检查结果均应在正常范围内。男女数量最好相等( 临床药代动力学研究常选择男性) 。女性受试者应排除怀孕、月经期。妇产科药物的Ⅰ期临床试验应选择月经规则的生育年龄妇女作为受试者。除非是儿科方面的特殊需要，儿童不作为受试者。毒性较大或耐受性在正常人与患者间差异较大的药物，可以选择心、肝、肾、血液功能基本正常的轻型患者为受试对象。

不应入选的受试者包括: 体检及生化、血、尿检查超过正常范围，健康检查不符合受试者标准；经常用药或嗜烟、酒；试验前二周内曾应用各种药物者（包括中药），药物滥用者；四周内参加过其他临床试验；三个月内用过已知对某脏器有损害的药物或目前正在使用药物者；三个月内献过血及参加临床研究被采血者；试验前患过重病者；病史中有药物过敏史或变态反应史；心、肝、肾、消化道等病史及与试验药物作用有关的病史者；乙肝病毒阳性者；儿童，妊娠、哺乳期妇女及经期妇女；男女非避孕者；有其他影响吸收、分布、代谢和排泄等因素者。

（2）试验设计：

Ⅰ期试验可以是开放、基线对照的，也可以采用随机化和盲法以提高观察结果的有效性，可以排除受试者之间的主观症状的相互影响，及研究者判断症状时的主观因素影响。

（3）试验例数