原位凝胶在黏膜给药制剂中的研究进展

研究进展

综述报告

２００９年第１８卷第５期

原位凝胶在黏膜给药制剂中的研究进展

白海芬，林华庆

（广东药学院 广东省药物新剂型重点实验室，广东广州

５１０００６）

摘要：原位凝胶是一种新型给药系统，按其形成机制可分为温度敏感型、离子敏感型、ｐＨ敏感型等类型。该文就原位凝胶在眼部给药、鼻腔给药及直肠给药方面的应用作一概述．提出原位凝胶应用中存在的问题，并对其良好应用前景进行展望。关键词：原位凝胶；黏膜给药；进展

中图分类号：ＴＱ４６０．４

文献标识码：Ａ

文章编号：１００６—４９３１（２００９）０５—００６０—０３

的存在，可在水中溶解形成低黏度溶液；在碱性溶液中羧基离子化，负电荷间的排斥作用使分子链膨胀、伸展并相互缠结形成凝胶。但卡波姆酸性较强，刺激性强，不适于单独用作原位凝胶的基质。于是引入了另一种环境敏感性聚合物，使它们同时对环境变化的多种因素发生响应【７Ｊ。

２２．１

原位凝胶不同于传统的亲水凝胶，以溶液状态给药后可立即在用药部位发生相转变，形成非化学交联的半固体制剂。原位凝胶具有凝胶制剂的亲水性三维网络结构及良好的组织相容性，同时，独特的溶液一凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、与黏膜组织亲和力强、滞留时间长等优点“Ｉ。作为一种新型给药载体，原位凝胶能够以液体状态加载各种不同性质的药物，或作为微球、脂质体及纳米粒等药物传递系统的载体，已成为药剂学领域的一个研究热点Ｉ．－。在此就原位凝胶的分类及其在黏膜给药系统中的应用研究进展作一简要介绍。

１

在黏膜给药制剂中的应用眼部给药

传统的眼用制剂以水溶液为主，包括少数水性混悬液，应用后

约有７０％的药液直接从眼中溢出，此外部分药物从鼻泪管消除，其生物利用度较低。目前，对眼用制剂的研究集中在延长药物与角膜上皮或结膜的接触时间、提高生物利用度、降低不良反应等方面。眼用原位凝胶以液体方式滴入眼中，在眼部特殊生理环境下形成半固体状凝胶，减少了药物的流失。该类滴眼剂用使用方便、生物利用度高、滞留时间长、释药性能控制良好、患者顺应性好，已成为眼用制剂研究领域的热点。

很多聚合物可在眼部微环境下形成凝胶，其中应用最多的是泊洛沙姆４０７、卡波姆、海藻酸钠、去乙酰结冷胶。Ｌｉ等１８１研究了羟丙基甲基纤维素（ＨＰＭＣ）、Ｋ４Ｍ／聚氧乙烯一聚氧丙烯一聚氧乙烯两亲嵌段共聚物（ｐｌｕｒｏｎｉｃＦｌ２７）和卡波姆９３４Ｐ／ｐｌｕｒｏｎｉｃＦｌ２７系统作为喷昔洛韦眼用凝胶的性质。在ｐｌｕｒｏｎｉｃＦｌ２７中加入ＨＰＭＣ或卡波姆胶凝温度会降低，而且黏度会微微提高，同时它们可以延缓喷昔洛韦的释放速度而起到缓释作用；体内和体外试验均显示卡波姆９３４Ｐ和ｐｌｕｒｏｎｉｃＦｌ２７混合液对角膜无损伤，且两者的混合溶液比其中任何一种单独溶液都有更好的药物缓释能力。可很好地提高喷昔洛韦的生物利用度。Ｌｉｕ等…利用海藻酸钠将加替沙星制成离子敏感原位凝胶后，药物在角膜前的滞留ｎＣｆ日ｑ是普通加替沙星滴眼液的４倍；而再向其中加入ＨＰＭＣＥ５０ＬＶ后（海藻酸钠和

ＨＰＭＣ

分类

原位凝胶的形成机制是利用高分子材料对外界刺激发生响

应，使聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变化，完成溶液与凝胶间的突变过程１２】。相应地，这种特殊的凝胶可分为温度、离子强度、ｐＨ、电、磁场、超声波、化学物质敏感等类型。

１）温度敏感型原位凝胶：是目前研究最广泛的一种敏感型凝胶，常用的凝胶基质包括天然聚合物、修饰的天然聚合物、Ｎ一异丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇／聚乳酸（ＰＥＧ／ＰＬＧＡ）段共聚物、聚乙二醇／聚环氧丙烷（ＰＥＧ／ＰＰＯ）嵌段共聚物及其衍生物等，这些聚合物在结构上均包含一定比例的疏水和亲水嵌段。温度敏感型凝胶的形成一般是由于温度改变后氢键或疏水作用随之改变，导致聚合物的物理状态也发生改变旧】。温度敏感凝胶对温度变化的响应有两种类型，一种是高温收缩型（随温度升高而水溶性降低），另是低温收缩型（温度降低时水溶性降低）¨１。目前研究最深入的泊洛沙姆４０７属于高温收缩型，当达到临界胶束温度时，聚合物链上的疏水性ＰＰＯ嵌段脱水，泊洛沙姆分子在水溶液中聚集成以脱水ＰＰＯ链为内核、以水化膨胀的ＰＥＧ链为外壳的球状胶束，随着温度升高，胶束间的缠结和堆砌作用加剧而发生胶凝【５Ｉ。这种特殊结构可以载人不同性质的药物，亲水性药物分布在胶束外的自由溶剂中，而疏水性药物则被包裹在胶束内部。

２）离子敏感型原位凝胶：人体体液中含有多种离子和蛋白，某些多糖衍生物能够与其中的阳离子络合而改变构象，在用药部位形成凝胶。海藻酸盐和去乙酰结冷胶是离子敏感型凝胶的典型代表，在其稀水溶液中加人金属离子可形成半透明的亲水凝胶。曹师磊等［６１采用去乙酰结冷胶制备离子敏感原位凝胶，考察原位凝胶的微观结构、流变性、持水能力，以“Ｔｏ—ＤＴＰＡ为示踪剂，用．ｙ一闪烁照相技术评价原位凝胶在家兔鼻腔中的滞留时间，结果显示原位凝胶可明显提高药物在鼻腔内的滞留时间，其ＡＵＣｏ一。和ＡＵＣｏ一。分别是对照制剂的２和７倍。

３）ｐＨ敏感型原位凝胶：ｐＨ敏感型水凝胶的大分子骨架中通常含有可离子化基团，诸如酸性的磺酸、羧酸基团，碱性的伯胺、仲胺、季胺等基团。由于这些基团可随溶液介质的ｐＨ值变化而产生不同的离子化程度。引起不连续的溶胀体积变化，从而导致水凝胶性能的变化。卡波姆是一种ｐＨ依赖性聚合物，由于大量羧基基团

６０

Ｅ５０ＬＶ有协同作用），药物在角膜前的滞留时间是普通加替鼻腔给药

沙星滴眼液的１９．９倍，生物利用度明显提高。

２．２

鼻腔给药具有生物利用度高、吸收迅速、起效快、无损伤性、使用方便等特点，作为脑靶向给药的途径之一，可有效地使药物绕过血脑屏障，靶向递送到脑部，是一种极有发展前景的给药途径”０１。鼻腔给药对某些药物有较好的吸收，其血药水平有时甚至可以与静脉注射相比，但由于鼻纤毛摆动清除机制，溶液在鼻腔的保留时间仅有２０—３０ｒａｉｎ，导致患者间的生物利用度相差很大。如何延长制剂在鼻腔中的滞留时间成为鼻腔给药的一个重要问题。鼻用原位凝胶能雾化以溶液状态给药，容易到达嗅黏膜，又能及时在鼻腔内发生相变而形成凝胶，黏附于黏膜表面，延长药物在鼻腔的保留时间，从而减少药物流失，增加药物吸收。

从中草药干层塔中提取的生物碱石杉碱甲是一种高效和可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，通过抑制脑皮层和海马区的乙酰胆碱酯酶发挥疗效，但由于其缺乏脑选择性，现有制剂对外周胆碱能系统

中国药业Ｃｈｉｎａ

Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ

研究进展

２００９年第１８卷第５期

均有较大毒性。且毒副作用随剂量增大而增加。陶涛等…１利用结冷胶的阳离子响应特性和鼻黏液的富阳离子环境，制备了石杉碱甲鼻用原位凝胶，并进行了黏膜扩散试验，发现其透过黏膜速度快且释放完全，而且只需以口服剂量的１／４一Ｊ／２鼻腔给药就可达到与口服等效，且能显著增加药物在脑内的分布，提高了药物的靶向

性，

综述报告

同时ＴＭＣ６０的作用大于ＴＭＣ４０，其中含有０．５％ＴＭＣ６０的胰岛素液体栓剂降血糖的作用最好，在 …… 此处隐藏：2545字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……