靶向于流感病毒神经氨酸酶新位点的抑制剂研究进展

第23卷第2期中国药物化学杂志ChineseJournalofMedicinalChemistry

Vol.23No.2p．141Apr.2013

Sum112

2013年4月总112期

文章编号：1005－0108（2013）02－0141－07

靶向于流感病毒神经氨酸酶新位点的抑制剂研究进展

蒋鑫，展鹏，刘新泳

*

（山东大学药学院药物化学研究所，山东济南250012）

摘要：流感是由流感病毒引起的一种严重影响人类生命健康的传染性疾病。神经氨酸酶是流感病毒表面

的一种重要糖蛋白，在病毒的复制周期中起着关键作用，是抗流感病毒合理药物设计的理想靶点。自2006年以来，结构生物学研究发现了神经氨酸酶新的配体结合位点，为新型神经氨酸酶抑制剂的设计提供了依据。本文综述了靶向于神经氨酸酶新结合位点的抑制剂的研究。关键词：流感病毒；神经氨酸酶；新结合位点；药物设计；抑制剂中图分类号：R914文献标志码：A

作为一种急性呼吸道传染疾病，流行性感冒（流感）一直以来都严重影响着人类的生命健康。据世界卫生组织的统计，季节性流感的流行每年

并导致25～都会造成300～500万例严重病例，

50万人死亡。流感世界范围的大流行更是会带

来灾难性的后果。20世纪曾爆发过几次流感的大流行，其中最严重的是1918～1919年的“西班

，共造成2000～5000万人死亡。2009牙流感”

年，一种新型的H1N1猪流感更是在墨西哥爆发，

并在全球范围内迅速蔓延。同年6月世界卫生组织宣布将流感大流行的警戒级别由5级提升为6级，标志着流感大流行的开始。直到2010年8月，世界卫生组织才宣布这次流感大流行的结束

［1］

苗保护作用的强弱取决于疫苗病毒株和流行的病

以及接种者的年龄和身毒株之间的抗原匹配度，体健康状况

［3］

。在现有的条件下，要精确的预测

即将流行的流感病毒病原体是很困难的，而当某

要在其传播之种新型高致病性病毒亚型出现时，

前将其及时发现并生产出相应的疫苗，更是十分

困难。此外，流感疫苗还有生产周期较长和对部分特殊人群保护作用有限等缺点，在很大程度上

也突出了抗流感病毒药物对防治限制了其应用，流感的不可或缺性。

目前已有两类药物在临床上用于流感的治

疗，一类是M2离子通道抑制剂，另一类是神经氨酸酶抑制剂。M2离子通道抑制剂包括金刚烷胺（1）和金刚乙胺（2）（图1），该类药物很早之前就已经用于流感的治疗，但是它们只对A型流感病毒感染有效。而且它们的应用还会造成耐药病毒

以及严重的中枢神经系统副作株的快速出现，用

［4］

。近年来，高致病性H5N1禽流感疫情的不。

断发生也引发了人们对其可能引发大流行的担忧

［2］

流感病毒是流感的致病因子，它是单股负链

的RNA病毒，属于正黏病毒科。根据其基质蛋白B、和核蛋白的抗原性不同，流感病毒可以分为A、C三个不同的亚型。A型流感病毒是对人类危害最大的一种亚型，根据它的两种主要表面糖蛋

——血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）的抗原白—

A型流感病毒可以进一步分为16个HA性不同，

亚型和9个NA亚型。

流感疫苗能够有效地预防流感，但是流感疫

。因此，这类药物已不再是流感治疗的一线

药物。

神经氨酸酶抑制剂是一类最近开发的抗流感

这类药病毒药物。与M2离子通道抑制剂不同，物对A型和B型流感病毒引起的流感均有效。

神经氨酸酶抑制剂因其具有较高的疗效、较好的是抗流感病安全性和较低水平的耐药性等优点，毒药物研发的重大突破

［5］

。当前临床使用的神

收稿日期：2012－08－30

30873133）；教育部博士点基金项基金项目：重大国际合作项目（30910103908）；国家自然科学基金项目（81102320，

20110131120037）目（20110131130005，

Tel：15954916615；*通讯作者：刘新泳（1963－），作者简介：蒋鑫（1986－），男（汉族），山东济宁人，硕士，男（汉

族），山东青岛人，博士，教授，博士生导师，从事抗病毒、抗心脑血管疾病药物的设计、合成与活性研究，E-mail：xinyongl@，Tel：（0531）88380270，Fax：（0531）88382548。

经氨酸酶抑制剂主要是1999年FDA批准上市的扎那米韦（3）和奥司他韦（4）（图1）。此外，还有最近在日本和韩国上市的帕拉米韦（5）以及在日

本上市的拉尼米韦（6）（图1）。当前，以神经氨酸酶为靶点的新型抑制剂研究是抗流感药物研发领域的一大热点

。

Figure1Currentlyavailableanti-influenzadrugs

1

1.1

神经氨酸酶的新配体结合位点

神经氨酸酶的结构与功能

神经氨酸酶（又称唾液酸酶）是流感病毒表

是由4个相同的亚基组面一种蘑菇状的糖蛋白，

成的四聚体。每个亚基都由一个6叶片螺旋桨状“叶片”的结构组成，而每个又是由4个反平行的β折叠片层组成。酶的活性中心位于每个亚基中

［6］

央的一个较深的口袋内。

神经氨酸酶是一种糖苷水解酶，在流感病毒的生命周期中起着非常重要的作用。首先，神经氨酸酶通过水解其底物唾液酸（SA）与细胞表面糖蛋白之间的糖苷键，促进病毒在上呼吸道的传播和新生成的子代病毒从宿主细胞表面的释放，进而感染新的细胞。其次，神经氨酸酶还可以清除掉新装配的病毒表面的唾液酸残基，从而防止病毒之间通过血凝素和唾液酸之间的相互作用而发生聚集。1.2

神经氨酸酶的活性中心及其新结合位点神经氨酸酶的活性中心由18个保守的氨基

Figure2

Diagramofneuraminidaseactivesites［9］

S1区域由三个精氨酸残基Arg118、Arg292和Arg371组成，为抑制剂带负电荷的基团（如羧基）提供正电性环境和氢键作用。S2是由两个谷氨酸残基Glu119和Glu227组成的带负电的区域。S3包含一个由Trp178和Ile222的侧链组成的小疏水区域和一个与之相近的由Arg152的侧链和一分子结合水形成的极性区域。S4是一个由Ile222和Ala246的侧链以及Arg224的疏水面形成的疏水区域。S5是一个混合极性区域，由Glu276的羧基和Ala246的甲基组成。Glu276还可以改变构象，与Ala246一起在S5区域形成一个疏水性的口袋。Asp151也是神经氨酸酶活性中心一个重要的氨基酸残基，它通过极化易断开的糖苷键而在酶的催化过程中起着关键作用。

A型流感病毒的9个NA亚型根据其一级结

酸残基组成，其中8个高度保守的氨基酸残基直接与底物发生作用，参与催化过程。而其他氨基酸残基则具有维持酶活性中心空间构象的作［7－8］

。2003年，Stoll等［9］建立了神经氨酸酶活用

性中心与抑制剂的结合模型（图2），根据该模型，神经氨酸酶的活性中心可以分为5个结合区域（S1～S5）

。

N4、构可以分为两组：第1组神经氨酸酶包括N1、

N5和N8亚型；第2组神经氨酸酶包括N2、N3、N6、N7和N9亚型。在2006年之前，只有第2组的N2亚型和N9亚型的晶体结构被解析出Russell等［10］发表了第1组的来。2006年，

N1、N4和N8亚型的晶体结构。这3种亚型的

但是，当把这3种亚型的活性中心是相同的，

活性中心与第2组神经氨酸酶的活性中心比

较时，他们发现这两组神经氨酸酶活性中心的结构有明显不同。

这两组神经氨酸酶活性中心结构的不同主要体现在150-环（147～152位氨基酸残基）和150-空腔上。如图3所示，第1组神经氨酸酶的Val149与第2 …… 此处隐藏：2965字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……