小芯片里的大世界

小芯片里的大世界

作者：成峰

来源：《神州学人》2011年第08期

也许是父亲当医生的缘故，从小我就对医药很感兴趣，能为人类的健康事业做一些事情一直是我的梦想。在南京大学化学系毕业之后，我考入中国科学院上海药物研究所进行计算机辅助药物设计方面的研究。在蒋华良研究员和陈凯先院士的指导之下，我开始对现代药物发现模式有了一个比较全面的了解。传统药物发现来源于大量临床的数据，但是对于药物作用的机理人们却并不十分明了。也就是说，人体就像一个黑箱子，我们知道放入什么样的药物，会得到什么结果。但为什么会有这样的作用却不太明了。随着人类基因组计划的完成、蛋白组学的迅猛发展，大量与人类疾病相关基因被发现。很多这些基因以及其编码的蛋白可以作为药物分子作用的靶标。人体这个黑箱子将逐渐打开，人们开始知道药物在人体中是如何起作用的。

众多药物靶标的发现也使得传统的药物发现模式渐渐向基因组学为基础的现代药物发现模式转变。分子水平上的药物设计已作为一种实用化的工具介入到了药物研究中。我们可以根据这些药物靶标的结构和性质，进行药物筛选，选择出一些能和这些靶标相结合的药物分子，我们甚至可以像拼积木一样设计出新的药物分子。计算机科学技术的发展，极大地提高了计算和数据分析的速度和精度。计算机药物辅助设计在近几年取得了巨大的进展和成功。在药物所，我成功应用了许多药物分子设计方法，如基于生物大分子三维结构的分子对接(Molecular Docking)方法、基于药物小分子的三维定量构效关系分析（QSAR）和数据库搜寻方法（database searching）等筛选2个药物靶标——基质金属蛋白酶和过氧化酶体活化受体，得到了上百个有希望成为药物的候选分子。

到了美国之后，我进一步扩展了研究的思路，将计算机技术、统计方法和基因芯片结合在一起进行大规模的基因研究。基因芯片是一种快速高效的基因检测方法，它把大量DNA分子识别探针集成在一个微小的固体基片表面，这使得科学家能够快速地检测比较成千上万个基因在不同生物体系、不同状态下的表达情况。有人把这一过程比喻为用鱼杆钓鱼。以前的基因检测技术均只有一个“鱼钩”，一次只能钓到一条鱼（一种基因）。而基因芯片就好比是一根有成千上万个钓钩的鱼杆，可同时捕捉许多不同的鱼，从而实现对千万个基因的同步检测和鉴定。

我在弗吉尼亚大学攻读博士的主要研究方向是基因芯片在人的疾病发展预测和药物毒性预测上的应用。我们通过比较普通人和心血管病人的基因芯片数据，发现他们之间不同的基因表达水平，并研究这些基因变化与人体功能的关系，阐明这些基因协同作用的机理。研究结果对于心血管疾病的发病机理、诊断治疗、药物开发等方面将产生很大的推动作用。我们现在研究的基因芯片是全表达基因组芯片，它包含了绝大多数已知的人类基因。由于生物体系本身的复杂性、样本数很少和数学建模的困难，现在这些研究领域的大规模临床应用还很不成熟。其应用的局限性主要表现为两个方面，第一是价格较高（大约500美元左右），第二是对于一个特