微分方程模型在基因调控网络构建中的应用

基因调控网络(Genetic regulatory networks,GRN)是指DNA、RNA、蛋白质和其他一些小分子,以及它们之间的相互作用关系所构成的系统。

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中国卫生统计 2 0 0 8年 2月第 2 5卷第 1期

综述

微分方程模型在基因调控网络构建中的应用第二军医大学卫生统计学教研室(043柳伟伟贺佳吴骋虞慧婷金志超叶小飞 203)

基因调控网络 ( e ei r u tr ew r s G n t e l oy n t ok, c ga GR是指 D N) NA、 N蛋白质和其他一些小分子， R A、以及它们之间的相互作用关系所构成的系统。基因调控

R NA、白质或小分子的浓度，且，蛋并这些变量的取值都是非负的，那么，各种成分之间的调控关系可以用常微分方程 ( riay df rni q ai s O E)表 O dn r i ee t leu t n, D来 f a o示[: 个

网络分析的目的就是要建立调控网络的数学模型，通过数学模型来研究基因之间的相互作用关系。随着分子生物学的进步，进的测量技术能够为网络构建提先供大量的实验数据，同时，学、数计算机科学和工程学中一些相关方法的应用，为研究网络的结构、也特性和调控关系提供了有力的工具。因为从本质上，因调基控网络是一个复杂的动力系统，与物理学中的某些这

=

( )1 i 7 ,≤≤ 2

() 1

这样的方程也称之为动力学方程 ( iei eu . K n t q a c t n )率方程 ( a q ai s,中向量 z=[, i s或 o R t e ut n )式 e o 1…

,

]≥O表示各种成分的浓度，: R通常是丁 R一

一

个非线性函数，由此， i R第个 NA或蛋白质在 t时

研究对象一定程度上有相似之处，领域中的方法值该得借鉴。

刻浓度变化率依赖于其他 R NA或蛋白质浓度，也可能包括，时，型中还可以包括一些外部影响因同模 素的输入。 函数 (的结构表明了基因之间的内部调控机 )制，最简单的情形为线性函数，时解析的方法能够用此于问题的解决，但是这个模型无法很好地理解生化系统的动态本质。在大多数情况下，线性函数^( 非 z).

目前，于基因调控网络建模的模型主要有以下用几种：向图( i ce rp s、尔网络 ( o l nn t有

D r tdga h )布 e B oe e— a w rs、叶斯网络 ( a ei ew rs、分方程 ok)贝 B ys n nt ok )微 a( iee t le ut n ) D f rni q ai s、随机方程 ( tc at q a f a o Soh si e u— c

t n )…相对来讲，向图和布尔网络是较为简单 i s等 1, o有的模型，对系统的模拟是定性的、为粗糙的；叶斯较贝网络是一种概率模型，以定量的、可随机地描述调控网络；微分方程则可以定量、确地预测系统的行为；精随机模型能够对网络的情况进行精细的拟合，是由于但计算难度较大，往往难于应用到实际中去。当然，有所

能够更好地说明生物体内的真实情况，虑函数^考 (是连续可微， )并且单调增加的有界函数，简单的最.

例子是 s mod函数或双曲函数 ( proi fn . i i g Hy eb l u c c t n )其他函数也是可能的，括不连续的函数例如 i s, o包阈函数 ( rsod fn t n )分段线性函数 ( i e Theh l u ci s或 o Pe . c wi na nt n )3。然而，析方法很难被应用 s l er u ci s[l ei f o解于.

的这些模型，都是在一定假设的基础上，原有的生物对过程进行了简化，一般来讲，随着对调控网络的描述更

(是非线性函数的情形，常只能通过数值模 )通

为深入和细致，所付出的计算成本往往也是增加的，关于不同模型之间更详细的评价， id eJ n[J H d e D o g1和L F. Wesl 2出了具体的说明。 . A. se[给 sJ 微分方程在生物医学中有着广泛的应用，如药例

拟的方法得到近似解。 常微分方程中一个最简单的模型是[ 引：a, x i=

户

∑j=1

+b,,一

() 2

一

代动力学和酶学，同样，它也被越来越多地用于基因调控网络的构建中，本文就这个问题综述如下。W

本式中输出项等是所有输入的加权和，参数代表了系统中各个分子之间的调控关系，它取值为正、负或零分别代表了活化作用、抑制作用和没有明显的调控关系， 示基础的活性，个方程与D’ E b表这 HA

.

常微分方程在基因调控系统中，时间效应变量来代表用*国家自然科学基金项目(0 7 8 1 3 4 10 )上海市自然科学基金 3 6 1 2, 0 7 52;( 4 R1 0 9 0Z 4 4 )

SL E E E R所给出的线性组合模 N t (方程 ( )实际/]见 8 3)上是等价的【l 9。

x(+ t=∑ w () f A) t tj

() 3

△通讯作者：贺佳。,士生导师。授女博教

在方程( )知道了参数的值和初始条件， 2中，

基因调控网络(Genetic regulatory networks,GRN)是指DNA、RNA、蛋白质和其他一些小分子,以及它们之间的相互作用关系所构成的系统。

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Ch n s o r a fHe lh S a it s Fe 0 8, 1 2, i e eJ u n l at ttsi, b 2 0 Vo . 5 No. o c 1

如R NA或蛋白质在 t=0时刻的浓度，可以对调控就网络做出精确的描述。参数 W的值一般是未知的， 对于一些研究得比较深入的网络来说，以从以往的可

并不是完全连接的，就是说，也一个给定的基因 i调，控它的基因的数量 K是一定的，个数量要小于网络这

中总的基因数 N,就意味着有相当一部分参数 Wi那 i的值为零，由所有参数所构成的调控矩阵是稀疏矩阵

文献中获得有用的信息，但是绝大多数网络，特别是复杂的网络，弄清 W要的值很难。这时必须用已获得的实验数据去估计参数值，就是所谓的逆向工程问也题 R vre n ier g,从基因表达数据反向推断 ees gnei )即 e n未知或隐含的基因网络拓扑结构。。具体到方程 ( )。 2个

( premar )即矩阵中的大部分元素为零，样的 S as ti, x这矩阵可以简化运算 .从而减少所需要的数据量。

C e的文章可谓是一篇经典之作， hn他提出了一个线性转录模型，个模型建立了许多假设，将基因这并

中，因为无法得到精确的变化率，它转化为如下将

的转录和翻译， NA和蛋白质的降解都考虑在内， mR模型的构建通过两种算法来实现： nmu w i t Mii m e h gslt n ol e re u t n ( ou i st n a q a i s Mw S E) F u i rn— o i o L和 o r rta s e

的差分方程 ( f rneeu t n) Diee c q ai s

: f o

一

^,

:

壹叫- 1一j ,; a= 1

( fr frsa l ytms FS。此外，他还进一步讨、 om o tbesse ( TT) 4。 )论了扩展的 R NA模型和蛋白质模型。C e h n的模型抓住了基因表达的大部分特征，限性在于它忽略了一局

式中生

可根据实验数据推导得

到，从而上述方程进一步转化为代数方程，于这样的对

些重要的细节，特别是其他调控子例如代谢产物的作用。M.. _eH o[]建立了一个调控函数为线 J L d o n1也 2

方程组，以用很成熟的线性代数方法求解，得参数可获值。特别是当系统处于稳态时，子浓度的变化率分=

性的微分方程系统，先将微分方程转化为差分方程，再用极大似然法 ( xmu ie ho to, ) Ma i m l l o dmeh d ML估计 ki参数，后由 A a e S nomainci r n A C来决最 k i’ ifr t r ei ( I ) k o t o定调控矩阵中哪些元素为零，免了过度拟合 ( vr避 O e—

0方程再次简化为：,

∑ wx+b 0￣; j=1

() 5

线性模型中，参数 W的估计，以使用最小二乘可法 ( es su r meh d L )对于其他较为复杂的情 L at q ae to, S, 形，可以用遗传算法 ( eei a o …… 此处隐藏：3397字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……