头颈部肿瘤的靶向治疗研究最新成果(6)

获得了耐药性：另一可能的原因是现有的治疗方法不能有效地杀灭肿瘤干细胞。因此，针对肿瘤干细胞的治疗研究具有深远意义。将为涎腺肿瘤的治疗带来新的希望。 四、靶向纳米制剂治疗

纳米颗粒作为载体。其优点是在体内具有长循环、隐形和主体稳定等特点，能有效地减少被人体网状内皮系统巨噬细胞吞噬。可以通过毛细血管及血脑屏障并被细胞组织吸收。可以控制药物在靶向部位的释放．毒副作用非常小，能够高选择性地到达癌细胞并作用于癌细胞内外的小分子或基因物质，充分显示了其优越性。已有研究报道，纳米粒子缓释抗肿瘤药物可延长药物在肿瘤内的存留时间。减慢肿瘤生长，与游离药物相比能延长实验动物的存活时间。而临床上更多应用物理、化学导向和生物导向等进行主动靶向治疗。由于它对靶器官具有高度的选择性和特异性而具有很好的发展前景。如磁性纳米载体、结合叶酸纳米载体等。口腔颌面部恶性肿瘤的位置相对表浅，是最适合做磁导靶向化疗和磁导靶向热疗的部位。Alexion等应用携带氨甲喋呤（MTX)的铁流(VV．MTX)磁导靶向治疗家兔的El腔部鳞癌，结果表明在外加磁场作用下。应用FF．MTX动脉治疗组获得持久完全缓解。肿瘤大小与对照组和静脉滴注组相比具有显著统计学意义。且无明显的毒副作用，而单纯应用铁流磁导治疗并未导致肿瘤缩小，提示治疗作用是由FF—MTX所致，并非由

于铁流磁导治疗引起的肿瘤血管栓塞所致。 五、靶向RNA干扰治疗

RNA干扰(RNAi)是近几年发展起来的新技术。是外源和内源性双链RNA在生物体内诱导同源靶基因的mRNA特异性降解，导致转录后基冈沉默的现象。由于RNA干扰可以阻断特定基因表达。因此在阐述基因功能以及蛋白质相互作用等方面。展示了诱人的前景。目前，RNAi用于口腔肿瘤的治疗仅局限在细胞研究阶段。大量研究证实，S期激酶相关蛋白 (S-phase kinase—associated protein2，Skp2)基因是潜在的癌基因，其表达产物Skp2蛋白是泛素化的必要条件，它还参与P27蛋白的降解，在多种癌细胞包括口腔鳞状细胞癌细胞巾可观察到由于P27蛋白过度降解而导致其低表达，但Skp2蛋白过度表达。有学者构建了Skp2基冈特异性siRNA表达质粒．转染了口腔鳞状细胞癌细胞．发现转染siRNA表达质粒的细胞中Skp2蛋白表达减少而P27蛋白表达增加．且P27蛋白比对照细胞中的更稳定；Skp2基冈的siRNA在体内外均抑制了癌细胞的增殖，因此Skp基冈可以成为口腔鳞状细胞癌基因治疗的靶点。 六、靶向基因治疗

基因靶向治疗是通过分子生物工程手段将正常基因或治疗基因靶向特异地作用于肿瘤细胞．抑制致瘤基冈或修复缺陷基因．使肿瘤细胞生长受到抑制而不影响其他正常的细

胞。载体是基因治疗的关键因素，主要包括病毒载体和非病毒载体两大类。Survivin基冈是迄今发现的最强的凋产抑制因子．其编码的蛋白是凋f抑制蛋白家族的新成员。Tanak等[161利用免疫组化检测发现Survivin在口腔鳞状细胞癌、口腔癌前病变巾的阳性表达依次为58％和37％，而在口腔正常组织中未发现其表达。RT—PC技术检测得到相似的结果。所有这些研究结果均提示Survivin在口腔肿瘤的发生中有着重要的作用。Pennati等构建了表达靶向Survivin的核酶载体，用它转染到腺样囊性癌细胞，稳定表达核酶的细胞较之转染对照质粒的亲代涎腺细胞Survivin的表达量明显下降。并出现多倍体表型，发生caspase一9依赖的凋亡。Survivin表达的抑制还导致腺样囊性癌细胞对顺铂的增敏。并抑制接种于裸鼠的腺样囊性癌细胞形成肿瘤块。这些均为肿瘤的治疗提供了一个新的思路。在这方面最近的研究成果是今又生。今又生（重组人p53腺病毒注射液）是由5型腺病毒载体与人p53基因重组的肿瘤基因治疗制品,与放射治疗联合可适用于现有治疗方法无效的晚期鼻咽癌的治疗。(腺病毒注射液)适用晚期鼻咽癌的治疗。今又生由5型腺病毒载体与人p53基因重组的肿瘤基因治疗制品。研究表明，p53基因指导合成P53蛋白，在正常组织中，P53蛋白的表达量很低，在受到DNA损伤等刺激时，P53蛋白表达量升高，发挥细胞增殖调控作用，抑制细胞分裂，诱导细胞凋亡。

第四节 头颈部肿瘤的靶向治疗的应用前景

靶向治疗作为一项极具潜力的新方法在头颈部恶性肿瘤治疗中的应用越来越广泛，虽然大部分的研究还停留在临床试验研究阶段。离实际的临床应用尚有一定距离。但已逐渐成为临床标准治疗的一部分。目前，对于分子靶向治疗药物的研究主要致力于解决以下问题：

1.寻找、开发新的、特异性更强的药物作用靶点，减少药物对正常组织的损伤、减轻药物的不良反应；

2.加强对单克隆抗体类药物的改造，提高其组织穿透性、稳定性、以及药物的人源化程度，减少体内抗抗体的产生以； 3.开发多靶点作用的药物，扩大药物的适用范围； 4.加快分子靶向治疗药物产业化开发的进程，尽可能降低成本、减轻病人的经济负担。

我们相信，随着各学科间技术的相互交叉渗透．靶向技术会向着高效、安全的方向不断完善。

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