头颈部肿瘤的靶向治疗研究最新成果

第一节 概述

头颈部癌瘤包括三个部分：耳鼻喉部肿瘤，口腔颌面部肿瘤与颈部肿瘤。耳鼻喉部以鼻咽癌最多见，颈部以甲状腺肿瘤多发病，口腔颌面部肿瘤则以口腔粘膜上皮及涎腺上皮肿瘤来源为多见。 头颈部癌瘤占全身癌瘤中16.4-39.5%， 头颈部癌瘤中口腔颌面部肿瘤占1/3左右。 发病年龄高峰以40-60岁之间，74%病例在60岁以内，与西方国家相比约年轻10岁。 近年来，已经发现我国鼻咽癌具有突出的地区性和人群易感性，广东省以四会市发病率最高，据1987-1990年资料，男性为 33.21/10万，女性为7.42/10万，居中国首位，口腔癌中，好发部位顺序有所变化，60年代好发部位前三位依次为牙龈，舌，颊黏膜。舌癌的发病率，自80年代以来，已经跃居首位，其次为颊黏膜，牙龈，口咽，唇，口底。与美国Cunnin gham（1986）资料口腔癌发病部位舌，口底，下牙龈，颊，上龈，硬腭有所不同。喉癌的发病率在大城市中以辽宁省较高，为2/10万，其中，声门上癌最多，约占80%，次为声门癌，约占19%，声门下癌最少，约1%。 舌癌女性与男性之比已上升为1：1.17；特别是40岁以下的女性，其发病原因不十分清楚。40岁以下病员的淋巴结转移率（42.4%）高于40岁以上（24.4%）。40岁以下与40岁以上患者比较，其1年复发率及死亡率分别为45.5%：25.2%：38.2%：21.5%。

迄今，70％一80％的头颈部肿瘤患者诊断时为晚期或局部晚期。近20年来。手术、放射技术的进步使部分早期肿瘤患者的疗效明显提高，但对局部晚期或晚期患者并未带来长期生存率的明显提高。20％一30％局部晚期患者手术和放疗后会发生远处转移，对于晚期或复发患者，化疗仍是主要的治疗手段。复发转移性头颈部肿瘤以铂类为基础的两药联合方案较单药化疗能够提高有效率，但总生存期并未延长。以顺铂或卡铂联合5一氟脲嘧啶治疗头颈部肿瘤，有效率达到30％，在此基础上加用紫杉醇有效率达到50％，中位的无进展生存期为3—4个月。中位生存期为6—8个月。对于复发转移的患者，荟萃分析显示，即使进行治疗干预，其 中位生存期仅为3—4个月。这充分显示该疾病的恶性程度以及探索新的治疗方法的紧迫性。而且大量的统计数据已经告诉我们，在整个临床医学中，大约有30％的患者并不能从传统的治疗模式中获益。甚至只会体验到副作用。随着头颈部恶性肿瘤分子生物学和分子病理学研究的不断深人和探索，并且更多靶向治疗的试验在进行或正在计划中。因此在不远的未来靶向治疗将是治疗头颈部肿瘤的新兴的有效的手段。

第二节 头颈部肿瘤的基因研究

基因是所有生物体包括人类的遗传物质，它通过基因表达的方式决定机体的形态和功能，生长和繁殖，有时甚至是

疾病和死亡。随着现代分子生物学技术的发展，人们对外界致癌、促癌因素以及肿瘤遗传因素的研究逐渐统一到了基因的水平上来，最终发现肿瘤的发生是多种基因联合、循序发生变异的结果，其中包括癌基因和疑癌基因。

一、癌基因

原癌基因是存在于正常细胞内的基因， 是人类细胞遗传密码的一部分， 编码生长因子、 生长因子受体及蛋白激酶 （尤其是络氨酸激酶） ， GTP结合蛋白、 核内蛋白质 （一般是DNA结合蛋白） 、 甲状腺素/类固醇激素受体等， 可调控细胞生长、增殖和分化。原癌基因由于基因突变、 扩增和重组等因素被激活后， 就可导致细胞具有恶性转化的能力， 转变为癌基因。现已发现多种癌基因与头颈部肿瘤有关，早先研究的有ras、c-myc和bcl-2等基因。新进研究的有以下几方面，在此作些介绍。

1.真核生物蛋白合成始动因子4E 真核生物蛋白合成始动因子4E（protein eukaryotic initiation factor，） 被认为是原癌基因及有价值的肿瘤标志。在蛋白质翻译的初始阶段，elf4E参与从 “mRNAs 池” 中选择某一mRNAs与其5＇三磷酸 7-甲基鸟苷 （m 7Gppp） 帽子结合， 形成起始复合体， 使蛋白质合成得以进行。当elf4E较高表达时， 包含长的 G-C丰富的5＇非翻译区 （5＇UTRs） 的 “weak mRNAs” 被较好的表达， 此类“weak mRNAs” 包括原癌基因、 生

长因子、 生长促进因子等，其基因产物中重要的有调节细胞周期的蛋白质、DNA包装蛋白、 血管内皮生长因子等， 可使细胞生长加速， 并产生形态上的改变。elf4E再进一步增加， 使控制细胞周期的关键因子不成比例的增加， 细胞可能经历畸形有丝分裂和 （或） 凋亡，导致基因不稳定， 并导致细胞癌变。

2.转录信号传导子与激活子 转录信号传导子与激活子 （signal transducers and activators of transcription，Stats） 是一组具有高度同源性的、 影响细胞增殖、 分化、 凋亡的一组潜在转录因子， 有超过40种的细胞外肽物质可与细胞表面的特异性受体结合， 从而引发细胞浆中Stats活化， 介导多种细胞因子和生长因子的信号向细胞核传导。迄今为止， 在哺乳动物中发现Stats家族包括 7个成员， 即Stat1- Stat4、Stat5A、Stat5B、Stat6。目前研究较多的是Stat3和Stat5。Stats在头颈部肿瘤中的研究仅是开端。Leong等研究了头颈部鳞癌中Stat5的表达及其与 EGFR和 TGFα 的关系， 结果显示Stat5 有2种亚型即Stat5a和Stat5b， 与正常组织相比表达明显增多， 并且EGFR和TGFα引起表皮增生依赖于Stat5b 的激活而不是Stat5a。Madusa 等在研究应用维生素 A、5-FU 和放疗（FAR） 联合治疗头颈部鳞癌时发现在鳞癌细胞中Stat3处于激活状态， 抑制其活性可以提高FAR的治疗效果。

二、抑癌基因

抑癌基因存在于正常细胞中， 具有与癌基因相拮抗的作用， 抑制肿瘤的形成和生长。抑癌基因失活时， 则会失去对癌基因的监控， 使细胞异常增殖与分化， 导致肿瘤发生。目前 P27、P16、 FHIT等抑癌基因与头颈部肿瘤关系正成为新的研究热点。

1. P27基因 P27 是近年发现的抑癌基因， 它是由 Polyak和Toyoshima 2个研究小组分别采用反向遗传学途径和酵母相互作用筛选克隆发现的。它编码的蛋白对cyclin-CDKs具有广泛的抑制活性， 属于细胞周期抑制蛋白kip类。P27是进化高度保守的蛋白质， 其氨基酸序列保守性为90%，P27基因的突变罕见于人类， 仅见个别密码子的多态性表现。P27蛋白水平在多数肿瘤中均异常下降。Fan等用免疫组化染色对109例喉鳞癌患者进行了回顾性研究， 结果表明， 肿瘤的大小、 临床分期和淋巴结转移与P27的表达有关，P27是预测喉鳞癌预后的有用指标， 并可帮助医生选择扩大治疗范围的病例。Saegusa等采用免疫组化染色方法检测了鼻窦肿瘤中P27的表达， 结果P27平均计数从正常到恶性病变依次减少， 各类型间的计数差别有显著意义， 提示P27表达的降低与鼻窦肿瘤的增殖有关， 也与鳞癌的角化程度有关， 表明P27对于降低细胞的增殖活性起着重要的作用。Hager等的研究表明， 在头颈部鳞癌中应用