头颈部肿瘤的靶向治疗研究最新成果(2)

1, 25(OH)2Vit D3 抑制 G0\\G1期的转换可以诱导P21和P27 的表达， 从而控制鳞癌细胞的增殖。这项研究也提示了P27的表达可以抑制细胞的增殖活性。

2. P16基因 P16基因全长 8.5KB， 由 3个外显子和 2个内显子组成。P16又称为细胞周期素依赖性激酶4抑制剂， 其产物P16蛋白可与cyclinD1 竞争性结合CDK4，直接作用于cyclinD\\Rb\\ CDK4的反馈途径， 调节Rb 蛋白磷酸化作用， 从而抑制细胞增殖。初步的研究表明，P16基因在机体许多部位的肿瘤中有突变， 很可能是在肿瘤发生过程中起重要作用的肿瘤抑制基因。P16 蛋白缺乏是头颈部鳞癌中常见的分子异常， 可能是癌变的早期事件， 与其发病机制密切相关。

3.p53基因 p53基因是迄今被发现的与肿瘤发生、 发展关系最为密切的抑癌基因, p53基因的突变见于人类50%以上的肿瘤。人类p53基因定位于染色体17p13.1, 全长16 000～20 000 bp, 由11个外显子和10个内含子组成, 编码由393个氨基酸残基组成、 相对分子质量（Mr）为53 000的蛋白。野生型p53蛋白是一种定位于细胞核中的转录因子, 其活性形式为四聚体, 自N端起依次为转录活化区、 DNA结合区、 四聚体化区和C端调节区。p53活性受到磷酸化、 乙酰化等调节, 第15位和37位丝氨酸的磷酸化, 以及第373和382位赖氨酸的乙酰化都可以显著提高p53蛋

白的转录激活能力。另外, 癌基因产物Mdm2与p53结合后, 能够诱导后者发生p53发生泛素化降解, 也成为细胞内p53功能调节的重要方式。当细胞面临DNA损伤、 纺锤丝断裂、 癌基因异常激活、缺氧, 细胞内dNTP不足等不利因素时, 在上游信号分子的作用下, p53表达上调, 或细胞原有的p53通过磷酸化而活化, 使p53的胞质含量、 稳定性及转录活性均显著增加。正常的p53蛋白通过诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡等途径对细胞增殖发挥负调控作用, 并促进细胞分化, 同时p53对于维持遗传物质的稳定性发挥极其重要的作用。由于点突变、 基因片段缺失和p53蛋白失活等导致的p53功能缺陷, 可以通过多种分子机制引起细胞过度增殖和遗传物质的改变, 以及逃避机体对癌变细胞的免疫监控作用, 最终导致肿瘤的发生。同时, 在肿瘤细胞中异常表达的p53, 尤其是突变型p53蛋白可以诱导机体产生细胞和体液免疫反应。因此, 通过检测p53基因结构和功能的改变, 以及体内p53特异性T细胞的活化和抗体产生, 可以为肿瘤的早期诊断提供依据, 而p53抗原肽或野生型p53的应用, 将有助于激发抗肿瘤免疫反应和纠正肿瘤细胞的恶性表型, 从而为肿瘤的免疫治疗带来新的希望。

4.FHIT基因 FHIT基因是1996年 Ohta等从上皮癌细胞系3p14.2 区域克隆出的一个候选基因，是新的抑癌基因， 在人类多种肿瘤组织或细胞系中，此基因呈现高频率的纯合

性缺失或异常转录。FHIT功能缺失、 异常可能导致了细胞生长与生长抑制信号调控失衡，从而细胞生长失控形成肿瘤， 它与许多肿瘤的发生有关。Virgilio等用 southern 杂交和免疫荧光杂交技术对 26个头颈部鳞状细胞癌细胞株进行研究，结果表明一半以上的头颈部肿瘤患者存在FHIT基因的异常转录。Otterson等认为，EB病毒致癌的途径可能是病毒整合到FAR3B区域， 而FHIT 包含了FAR3B 区域， 故推测 EBV 致癌可能主要通过FHIT基因的改变。FHIT基因的改变主要表现为异常转录，但研究发现并不是所有的异常转录都会导致基因异常，其具体作用机制及预测癌变发生的价值还有待进一步研究。Pavelic等用分子基因和免疫组化方法研究了FHIT的缺失和头颈部鳞癌及肺癌的关系，结果表明，头颈部鳞癌和肺癌患者FHIT缺失，并有细胞增生和 p21waf1的阴性表达，同时FHIT蛋白阳性肺癌患者的平均生存率明显高于阴性的患者。Kisielewski等通过RT-PCR对29个头颈癌组织块和9个头颈癌细胞系FHIT基因的转录产物进行研究表明，7∕9的肿瘤细胞系在蛋白水平上表现出FHIT 表达异常。Gonzalez用免疫组化方法检测了口腔鳞癌和邻近的正常鳞状上皮中FHIT蛋白的表达，发现正常鳞状上皮组织中FHIT蛋白的表达为强阳性，FHIT蛋白的表达水平只在恶性肿瘤的细胞中缺失或降低。大量研究表明，检测肿瘤基因标记物有助于早期诊断及治疗头颈部肿瘤，提高肿

瘤患者的生存率。尽管目前还没有公认的、明确的肿瘤基因标记物，但随着分子生物学的进展，肿瘤基因标记物在头颈部肿瘤诊断和治疗中的作用将越来越重要，为人类最终攻克癌症做出贡献。

第三节 靶向治疗在头颈部肿瘤中的应用 肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子生物学和细胞生物学的基础上，针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。广义的分子靶点包括了参与肿瘤细胞分化、细胞周期调控、凋亡、细胞迁移、浸润转移等过程的、从DNA到蛋白/酶水平的任何亚细胞分子。分子靶向治疗是肿瘤靶向治疗中特异性最高的一种，它是针对肿瘤细胞里面某一个蛋白质分子、一个核苷酸片段、或者一个基因产物进行治疗，具有很好的分子和细胞选择性，能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤，不但疗效显著，其副作用更是远远小于传统的化学药物治疗和放射治疗。而且，在分子靶向治疗药物的基础上，结合放疗、放射性核素、细胞毒性药物等，又衍生出放免导向治疗、药物导向治疗、生物化疗等多种新型治疗理念、手段和药物。近几年来，随着对头颈部肿瘤分子生物学行为的不断深入研究．发现绝大

多数头颈癌的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor．EGFR)过度表达，可针对此靶点进行分子靶向治疗。目前有多种对头颈癌有潜在治疗价值的分子靶向药物正在进行临床试验研究。其中几种已单独或联合应用于化疗、放疗中．有的已取得突破性的进展，为头颈部肿瘤治疗带来新的希望。 …… 此处隐藏：1097字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……