PI3K_Akt信号转导通路与胃癌关系的研究进展

PI3K_Akt信号转导通路

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PI3K/Akt信号转导通路与胃癌关系的研究进展

周　云综述　吕农华审校

　　关键词:磷脂酰肌醇32激酶(PI3K);蛋白激酶B(AKT);信号转导;肿瘤;胃癌

　　中图分类号:R735.2　　文献标识码:B　　文章编号:100125930(2009)0220208203

　　真核生物对诸如生长因子受体、激素、细胞因子等刺激产生应答,激活细胞内不同信号传导通路,其中PI3K/Akt是与细胞增殖和细胞凋亡关系最密切的信号传导通路之一。随着研究的不断深入,该通路在多种常见肿瘤的发生发展中凸现出日益重要的作用,并为肿瘤的治疗提供了新的靶点。

1　PI3K/AKT的生化特征

活受体酪氨酸激酶(RTKs)。RTKs和亚单位p85结合,改变

PI3K蛋白构象,使p85对p110的抑制效应降低;激活的p110可

催化磷酯酰肌醇22磷酸(PIP2)转化为磷脂酰肌醇3磷酸

(PIP3)[4],后者除了可使膜上的磷酸肌醇依赖激酶(PDK)21和PDK2发生蛋白磷酸化作用外,也可改变Akt的蛋白结构,使之

易位到细胞膜,同时在膜上的PDK21和PDK22使Akt磷酸化,从而诱发Akt下游一系列底物改变[],只有

AktSer

473

Thr308。

从而,、增殖P信号转导通路在肿瘤发生发展的作用

　　磷脂酰肌醇(PI3K)由p110组成

[1]

　　PI3K/Akt信号传导通路活化可以抑制多种刺激诱发的细胞凋亡,促进细胞周期进展,从而促进细胞的生存和增殖,同时参与血管形成,在肿瘤的形成中扮演重要角色,并参与肿瘤的侵袭和转移。

3.1　抑制细胞凋亡、促进细胞生存

。p85SH3结构域和能与SH3结构域结合

的脯氨酸富集区,其羧基端含有2个SH2结构域及1个与p110结合的区域。PI3K的p110亚基与蛋白激酶具有同源性,本身既具有Ser/Thr激酶的活性,也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。根据PI3K的p110结构特点和底物分子不同可将其分为三大类:Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3个亚型。Ⅰ型分为ⅠA和ⅠB亚类,ⅠA亚类包α、β、γ,能与p85形成二聚体;ⅠB亚类包括括p110p110p110γ,它并不与p85结合,而是与1个相对分子质量为101×p1010

p110

[2]

3

　　①调节bcl22家族成员的活性。bcl22家族成员分为凋亡抑制蛋白和促凋亡蛋白两类。bcl22、bcl2xI、bcl2G、MCL21等抑制细胞凋亡蛋白;Bax、Bad、Bak、bclB等促进细胞凋亡蛋白。

bcl22家族同源二聚体和异源二聚体形成及平衡是决定细胞生

存或凋亡的关键。PI3K依赖性的Akt的激活可以使Bad的

Serl36/Serl12残基磷酸化,磷酸化的Bad与bcl22或bcl2xL解

γ亚基活化的接头蛋白结合,此接头蛋白可介导G蛋白的β、

;Ⅱ型PI3K是含有C2结构域的PI3K;Ⅲ型PI3K是在哺

聚,Bad再与抗凋亡结合蛋白142323相结合,而游离的bcl22发挥抗凋亡作用[6]。同时,P13K/Akt通路的激活,可以使Bax的

Serl84残基磷酸化而失活,从而抑制细胞凋亡。②抑制天冬氨

乳动物细胞内发现的与酵母的VPS34分子结构同源的蛋白。　　Akt,又称蛋白激酶B(proteinkinaseB,PKB),是1种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。目前发现至少存在3种Akt家族成员:α、βγ。它们受3个完全不同Aktl/PKBAkt2/PKB、Akt3/PKB的基因编码调节,但都具有相似的蛋白结构。Akt/PKB的催化区与PKA有65%同源性,与PKC有75%同源性。不同的是,

Akt氨基端含有1个特异性作用于底物中丝氨酸/苏氨酸残基

[3]

酸特异性半胱氨酸蛋白酶家族成员的活化。活化的Akt可直接催化磷酸化caspase29的Serl96和caspase23,使其失活,抑制

caspase导致的细胞凋亡。③抑制GSK3的活性。成熟细胞中GSK3活化可引起细胞骨架蛋白β2catenin降解及细胞黏附抑

制,加速细胞凋亡。Akt引起GSK3失活后可能抑制细胞凋亡;同时,Akt活化后,加快糖酵解的速度,使ATP的生成增加,抑制细胞凋亡。④抑制促凋亡基因的表达。活化的Akt能够磷酸化FKHR蛋白,促进FKHR蛋白与抗凋亡结合蛋白142323相结合而停留在细胞质内,抑制FKHR进入细胞核诱导FasI的表κκ达,从而抑制细胞凋亡[7]。⑤活化转录因子NF2B。NF2B进κB活化入细胞核后,促进细胞增殖,抑制细胞凋亡。同时NF2

ATM/ATR、DNA2PK,促进细胞DNA损伤的修复

[8]

并使其磷酸化的血小板2白细胞c激酶底物同源结构区域

(pleckstrinhomology,PH),可介导脂质2蛋白质和(或)蛋白质2

蛋白质之间的相互作用,Akt羧基端是疏水区,富含脯氨酸。

Akt的PH区在进化中是高度保守的,表明其可能具有重要的功

能。

2　PI3K/AKT信号转导通路

　　PI3K/Akt通路广泛存在细胞中,是参与细胞生长、增殖、分化调节的信号转导通路。肿瘤细胞受到生长因子的刺激后,激

　　基金项目:国家自然科学基金资助项目(NO.30660067)　　作者单位:330006南昌大学第一附属医院消化科

。⑥防止线

粒体释放细胞色素C及凋亡因子。细胞受损时,由于线粒体膜的破坏,线粒体释放细胞色素C和caspase,激活细胞凋亡通路。活化的Akt能够抑制线粒体释放细胞色素C及凋亡因子,从而抑制细胞凋亡[9]。⑦抑制肿瘤细胞膜上TRAIL受体的活性,

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从而抑制由凋亡受体家族介导的细胞凋亡[10]。

3.2　促进细胞周期运行、促进细胞增殖

S6K1　　PI3K可通过Akt、mTOR将有丝分裂信号传递给p70,使

号途径参与该过程,有待进一步证实。

4　PI3K.AKT蛋白在胃癌中的表达及意义

细胞周期主要蛋白如细胞周期素(cyclin)的翻译上调,促进G1期进展,使细胞周期加速。在卵巢癌及前列腺癌中均发现,抑制

PI3K活性可以明显降低cyclinD1、细胞周期依赖性蛋白激酶4(CDK4)的表达以及Rb的磷酸化,同时可诱导CDKs抑制剂p21

CIP1

　　胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,其死亡率高居各种恶性肿瘤之首。近年来分子生物学研究表明,胃癌的发生与多种癌基因及抑癌基因的异常有关。PI3K.Akt与胃肠道恶性肿瘤的研究报道甚少,有相关报道提示PI3K和Akt有协同促进胃癌的进展[18]。在此就PI3K及Akt在胃癌中的蛋白表达及其与意义做一简单描述。

4.1　PI3K蛋白在胃癌中的表达及意义

的表达,导致细胞G1期阻滞,抑制细胞周期进展[11,12]。

KIP1

在黑素瘤及骨肉瘤细胞株中,PI3K抑制剂可以诱导p27的

表达,导致G1期阻滞,从而抑制癌细胞的增殖。因此,PI3K/Akt信号传导通路可通过增加CDKs和cyclins的表达以及抑制

p21

CIP1

KIP1

、p27的表达而促进G1期进展,促进细胞增殖与分化,

　　最新研究表明胃癌组织中PI3K蛋白的阳性表达率为

85.29%(58/68)

[19]

。早期胃癌、PI3K蛋白的阳

从而促进肿瘤的发生发展。Kandel等[13]研究发现,一些细胞株如人胚肾HEK293细胞株对PI3K抑制剂的反应表现为细胞周期G2期阻滞,Akt活化可消除该效应,提示PI3K/Akt参与调控G2/M期转变。Akt的G2/M期检查点,逃逸酸化p21CIP1点。因此Aktp53,可以消除细胞周期检查点,促进细胞周期加速。

3.3　对肿瘤血管新生的影响

,提示PI3K与,。20,抑制PI3K活性可诱,Fas/FasL凋亡机制所,因此PI3K可能通过抑制Fas凋亡途径而抗凋亡。周诗琼等[19]研究还表明PI3K蛋白的阳性表达率与胃癌Lauren分型无关,但与癌细胞分化程度和淋巴结转移均显著相关,表明PI3K蛋白的表达与胃癌癌细胞的转化过程以及肿瘤细胞的侵袭转移有关,因PI3K的产物能调节细胞生长和凋亡。Osaki等[21]在胃癌细胞系MKN245中研究 …… 此处隐藏：7564字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……