苦参碱类生物碱的镇痛作用研究进展(4)

　　5 槐果碱

　　槐果碱系13, 14-脱二氢苦参碱， 袁惠南等[57]给小鼠sc槐果碱12.5、25 mg/kg, 对醋酸致扭体反应次数的抑制率分别为60.5%和86.1%.张明发等[58]报道给小鼠sc氢溴酸槐果碱3.8、7.5、15、30 mg/kg对醋酸致扭体反应次数的抑制率分别为42%、36%、58%、55%, 无量效关系。ig槐果碱30、60 mg/kg不延长热板疼痛反应潜伏期， 但有显着的抗炎作用：抑制醋酸引起的小鼠腹腔毛细血管通透性增高、组织胺引起的皮肤毛细血管通透性增高、二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀和蛋清引起的大鼠足跖肿胀。提示槐果碱的镇痛作用可能很大一部分是通过抗炎产生的。Xiao等[18]报道给小鼠sc槐果碱3、10、30 mg/kg也能抑制醋酸致扭体反应， 不存在量效关系。李春梅等[59]报道槐果碱有镇痛抗炎作用：iv槐果碱10、20、40 mg/kg时对醋酸致小鼠扭体反应的抑制率分别为4.79%、35.68%、45.85%, 对小鼠热板刺激的痛阈也呈剂量相关地提高。而钱利武等[11]报道小鼠iv此3个剂量的槐果碱对醋酸致扭体反应次数的抑制率并不高， 分别为10%、15%、25%.

　　金少举等[60-61]采用坐骨神经慢性缩窄性损伤神经病理性疼痛小鼠模型进行实验， 发现连续7 d ip槐果碱10、20、40 mg/kg呈剂量和时间相关地提高模型小鼠机械刺激缩足反应阈值， 延长热刺激缩足反应潜伏期， 减少冷刺激缩足反应次数；上调模型小鼠脊髓组织γ-氨基丁酸、谷氨酸脱羧酶 （γ-氨基丁酸合成酶） 基因表达水平， 下调GAT-1基因表达， 也下调模型小鼠脊髓组织的p38MAPK、把关受体-4、TNF-α、IL-1β的基因和蛋白表达， 提示槐果碱可通过促进γ-氨基丁酸的合成和抑制突触前膜摄取γ-氨基丁酸， 增强γ-氨基丁酸能神经功能， 也可能通过减轻神经炎症产生镇痛效应。槐果碱与γ-氨基丁酸-A/苯二氮受体无亲和力[24].

　　6 氧化槐果碱及其他苦参碱类生物碱

　　钱利武等[11]报道给小鼠iv氧化槐果碱10、20、40 mg/kg, 只有40 mg/kg组减少醋酸致扭体反应次数， 抑制率仅为25%.刘艳红等[62]报道给小鼠ip氧化槐果碱10、40、80 mg/kg可剂量相关地减少醋酸致扭体反应次数， 抑制率分别为22.99%、34.88%、47.00%;剂量相关地抑制福尔马林导致的小鼠两相疼痛反应；延长热水刺激的小鼠甩尾潜伏期和热板刺激的小鼠舔足潜伏期， 后一实验的镇痛作用可被氯化钙拮抗， 被维拉帕米增强。提示氧化槐果碱的镇痛机制与抑制钙离子内流有关。

　　吴璟等[63]最近报道氧化槐果碱也有镇痛抗炎作用， ip 10、40、80 mg/kg可剂量相关地抑制二甲苯致小鼠耳廓肿胀， 抑制角叉菜胶致小鼠足跖肿胀， 并提高机械刺激肿胀足跖的缩足反应的痛觉阈值和抑制肿胀足跖组织中TNF-α、IL-1β、IL-6和前列腺素E2等炎性细胞因子表达上调， 提示氧化槐果碱的镇痛作用与其抗炎有关。他们又以角叉菜胶致小鼠足跖肿胀的炎性疼痛为模型进行机制研究， 发现氧化槐果碱是通过下调损伤足组织中的磷酸化ERK1/2的蛋白表达和环氧化酶-2 （COX-2） 的基因和蛋白表达， 减少损伤组织中的中性粒细胞数量， 抑制足趾肿胀， 产生镇痛作用， 提示氧化槐果碱的镇痛作用与其抗炎有关[64].

　　宁夏医科大学研究团队[65-67]报道侧脑室注射或鞘内注射氧化槐果碱0.25、1、4 mg/kg可剂量相关地延长小鼠热水刺激的甩尾潜伏期， 侧脑室注射和鞘内注射的最大痛阈提高率分别为34.66%和29.91%, 提示中枢是其重要的镇痛作用部位。侧脑室注射阈下剂量的γ-氨基丁酸或蝇蕈醇都可显着增强ip阈下剂量 （6 mg/kg） 氧化槐果碱在小鼠热水刺激反应中的镇痛作用， 使小鼠痛域明显提高；侧脑室注射γ-氨基丁酸-A受体拮抗剂印防己毒素或荷包牡丹碱都可显着对抗ip镇痛剂量 （80 mg/kg） 氧化槐果碱在小鼠热水刺激反应中的镇痛作用。但侧脑室注射γ-氨基丁酸-B受体激动剂巴氯芬及γ-氨基丁酸-B受体拮抗剂法克洛罗芬不影响ip氧化槐果碱80 mg/kg的镇痛作用。ip氧化槐果碱80 mg/kg还能上调热水致痛小鼠大脑和海马的γ-氨基丁酸-A受体α1亚基的蛋白表达和免疫阳性细胞数， 提示氧化槐果碱的镇痛作用的靶点是上调中枢γ-氨基丁酸-A受体的表达。氧化槐果碱与γ-氨基丁酸-A/苯二氮受体无亲和力[24].

　　给小鼠sc槐胺碱 （11, 12, 13, 14-脱四氢苦参碱） 15、30 mg/kg能减少醋酸致扭体反应次数， 抑制率分别为54.9%和80.9%[68].Xiao等[18]报道了相似的结果。陈靖等[69]报道小鼠iv槐胺碱10、30、60mg/kg, 对醋酸致扭体反应次数的抑制率分别为5.95%、36.47%、49.30%, 也能提高热水刺激小鼠甩尾痛阈和热板刺激小鼠舔足潜伏期以及抑制二甲苯致小鼠耳廓肿胀， 镇痛抗炎作用呈量效关系， 10 mg/kg组镇痛抗炎作用不明显。维拉帕米能增强槐胺碱的镇痛作用， 而氯化钙能拮抗槐胺碱的镇痛作用， 提示槐胺碱的镇痛作用与抑制钙离子内流有关。槐胺碱与γ-氨基丁酸-A/苯二氮受体无亲和力[24].

　　Xiao等[18]还报道槐醇[5-羟基苦参碱， （+） -sophoranol]在sc 10~100 mg/kg时， 可剂量相关地抑制醋酸致小鼠扭体反应， 而 （-） -14β-羟基苦参碱在sc给药3、10、30 mg/kg时， 仅10 mg/kg剂量组抑制醋酸致小鼠扭体反应， 并认为苦参碱的化学结构中如果引入双键 （如槐果碱、槐胺碱） 或羟基 （如槐醇、 （-） -14β-羟基苦参碱） 都会减弱其镇痛活性。笔者的上述综述似乎也证实了这个看法， 且还原型苦参碱类生物碱的镇痛作用强于其氧化型， 但神经毒性也强于氧化型[1], 提示氧化型的生物活性主要是在体内转化成还原型后体现出来。

　　7 结语

　　苦参碱类生物碱均具有镇痛作用， 其中苦参碱和槐定碱的镇痛作用可能最强， 由于槐定碱的神经毒性作用最强[1], 镇痛治疗指数低下， 且槐定碱具有较强的抗癌作用， 可能仅适用于癌性疼痛[45-46].苦参碱类生物碱的镇痛特征是以中枢性为主的、无成瘾性和耐药性， 因此不同于阿片类镇痛药。苦参碱类生物碱具有一定的抗炎作用 （有关其抗炎作用， 将后续综述） , 可以抑制炎性损伤引起的疼痛。

　　通过以上综述， 笔者推测苦参碱类生物碱的中枢性镇痛作用可能的机制是：激活大麻素受体-2和上调电压门控钙离子N-型通道表达， 促进抑制性神经递质 （γ-氨基丁酸、甘氨酸） 合成和释放， 下调GAT-1表达， 抑制突触间隙摄取γ-氨基丁酸， 使突触间隙γ-氨基丁酸浓度升高以及上调γ-氨基丁酸-A受体表达， 从而增强γ-氨基丁酸能神经功能。γ-氨基丁酸能神经功能的增强可抑制兴奋性神经递质谷氨酸过度表达并下调NMDA受体和蛋白激酶Cγ表达， 使NMDA受体磷酸化减弱， 降低NMDA受体对谷氨酸的兴奋性， 从而下调电压门控钙离子L-型通道的表达， 抑制钙离子内流， 阻滞Ca MKⅡ/CREB通路， 抑制炎症反应， 产生镇痛作用。期待以后有更为深入的实验， 从分子水平证明苦参碱类生物碱的中枢性镇痛的作用机制， 以便充分利用该类化合物进行新药研发， 使被疼痛困扰的广大患者受益。 …… 此处隐藏：1633字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……