苦参碱类生物碱的镇痛作用研究进展(3)

　　由于氧化苦参碱与γ-氨基丁酸-A/苯二氮受体无亲和力[24], 由于鞘内注射γ-氨基丁酸、γ-氨基丁酸-A受体激动剂蝇蕈醇、γ-氨基丁酸转运体-1 （GAT-1） 特异性抑制剂NO-711均可显着提高阈下剂量氧化苦参碱 （ip 35 mg/kg） 的机械刺激缩足反应阈值；ip 3-巯基丙酸、鞘内注射γ-氨基丁酸合成酶抑制剂L-烯丙基甘氨酸和γ-氨基丁酸受体特异性拮抗剂荷包牡丹碱均能拮抗其镇痛作用， 由于氧化苦参碱上调模型小鼠脊髓、大脑皮层及海马γ-氨基丁酸-A受体α1和α2亚基的蛋白表达和免疫阳性细胞数， 下调小鼠脊髓GAT-1蛋白表达和免疫阳性细胞数[32,42], 由于给小鼠ip氧化苦参碱147.45 mg/kg能对抗青霉素致痫大鼠提高海马和谷氨酸免疫阳性细胞数、减少γ-氨基丁酸免疫阳性细胞数， 使升高的血清TNF-α、IL-2、IL-6明显降低[43-44].因此增强γ-氨基丁酸递质/受体系统功能 （上调γ-氨基丁酸-A受体的表达， 促进γ-氨基丁酸合成和释放， 抑制突触再摄取γ-氨基丁酸） 可能是氧化苦参碱镇痛的作用机制之一。

　　3 槐定碱和别苦参碱

　　槐定碱系苦参碱的C-5位的差向异构体， 即5β-苦参碱。张爽等[13]报道小鼠iv槐定碱10、15、25mg/kg对热板法疼痛、压痛、醋酸扭体法疼痛都有镇痛作用， 且这些镇痛作用都较同剂量的苦参碱强。钱利武等[11]报道给小鼠iv槐定碱10、20、30mg/kg对醋酸扭体法疼痛的镇痛作用稍强于苦参碱， 且具有抗炎作用。可是采用sc给药， 槐定碱在1~30 mg/kg对醋酸扭体法的镇痛作用虽然呈量效关系， 但作用强度仅为苦参碱的1/3, 如果用甩尾法测试则无镇痛作用， 剂量大于100 mg/kg时出现狂奔、惊厥和死亡等神经毒性作用[18].槐定碱与γ-氨基丁酸-A/苯二氮受体无亲和力[24].

　　严继贵等[45-46]给脊髓腔注射W256癌细胞诱导的骨癌痛模型大鼠ip槐定碱25 mg/kg, 共10 d, 可明显提高癌痛大鼠机械刺激反应痛阈和热刺激反应痛阈， 其镇痛机制可能与槐定碱下调骨癌痛大鼠脊髓组织兴奋性递质受体N-甲基-D-天冬氨酸 （NMDA） 受体NR2B亚基和神经元型一氧化氮合酶的基因表达， 从而减少一氧化氮生成， 最终抑制肿瘤引起的中枢痛觉过敏的形成， 还可通过其抗癌作用， 下调肿瘤组织的环氧化酶-2、血管内皮生长因子的表达， 抑制肿瘤发展， 改善癌性骨损伤而缓解疼痛。

　　别苦参碱[ （+） -allomatrine]系苦参碱的C-6位的差向异构体， 即6β-苦参碱。Xiao等[18]报道给小鼠sc别苦参碱1~30 mg/kg, 对醋酸扭体法疼痛呈剂量相关的镇痛作用， 作用强度约为苦参碱的1/3, 与槐定碱相同。甩尾法实验发现别苦参碱在sc 30~100 mg/kg时， 镇痛作用呈量效关系， 于给药30 min后作用达到峰值。其镇痛效能低于苦参碱， 是苦参碱的1/2.9.与苦参碱略有不同， 别苦参碱的镇痛作用可被κ阿片受体拮抗剂norbinaltorphimine显着拮抗， 而μ阿片受体拮抗剂β-富马纳曲酮和δ阿片受体拮抗剂纳曲吲哚不影响别苦参碱的镇痛作用， 说明别苦参碱对κ阿片受体的选择性高于苦参碱。

　　4 氧化槐定碱

　　闫琳等[47]报道给小鼠ip氧化槐定碱500、750、1 000 mg/kg对热板法疼痛均有镇痛作用， 镇痛起效时间和镇痛强度随着剂量增加而加快和加强。对小鼠足跖sc福尔马林所致的两相疼痛反应也有明显的镇痛作用， 且不像吗啡那样使小鼠出现S型竖尾反应， 提示氧化槐定碱既有中枢性又有外周性镇痛作用， 且无成瘾性。姚婉霞等[48]报道给小鼠ip氧化槐定碱250、500、1 000 mg/kg对醋酸扭体反应的抑制率分别为65.0%、91.3%、98.0%;热板法测得给小鼠ip 500、1 000 mg/kg的痛阈提高率分别为85.0%和221.1%;侧脑室注射氯化钙可对抗氧化槐定碱提高痛阈作用， 而侧脑室注射维拉帕米能增强氧化槐定碱的镇痛作用。提示抑制中枢钙离子内流参与了氧化槐定碱的镇痛作用。

　　余建强等[49]报道大鼠侧脑室注射氧化槐定碱10 mg, 使大鼠皮层、海马谷氨酸免疫阳性细胞数显着下降， γ-氨基丁酸免疫阳性细胞数显着增加。ip氧化槐定碱250、500、1 000 mg/kg均能对抗福尔马林致痛大鼠脊髓中谷氨酸含量升高， γ-氨基丁酸和甘氨酸含量下降[50].摆茹等[51]报道ip氧化槐定碱250 mg/kg能防止小鼠脑缺血再灌注脑皮层兴奋性神经递质的NMDA受体NR1亚基的基因和蛋白表达上调。高进贤等[52]报道iv氧化槐定碱125、250、500 mg/kg或侧脑室注射25、50、100 mg/kg都能延长小鼠热板舔足反应潜伏期， 侧脑室注射的痛阈提高率高于iv给药。给小鼠ip氧化槐定碱1 000mg/kg可使脊髓背角、大脑皮层和丘脑的蛋白激酶C-γ免疫阳性细胞数明显减少， 分别比对照组降低67%、62%、63%, 提示氧化槐定碱通过下调中枢神经的蛋白激酶C-γ表达， 降低NMDA受体的兴奋性， 抑制痛觉过敏。

　　杨光等[53-54]报道给小鼠iv氧化槐定碱125、250、500 mg/kg或鞘内注射3.13、6.25、12.5 mg/kg都能剂量相关地延长热水甩尾潜伏期， 镇痛作用可持续60 min, iv和鞘内注射时的最大痛阈提高率分别为59.8%和68.4%.侧脑室注射阈下剂量的γ-氨基丁酸或蝇蕈醇都能延长鞘内注射阈下剂量 （3.13mg/kg） 氧化槐定碱的甩尾潜伏期， 镇痛作用协同增强。而ipγ-氨基丁酸受体非特异性抑制剂印防己毒素或鞘内注射荷包牡丹碱都能对抗镇痛剂量的氧化槐定碱延长小鼠甩尾潜伏期。镇痛剂量氧化槐定碱能上调小鼠脊髓背角的γ-氨基丁酸-A受体α1亚基的表达， 也能上调福尔马林致痛小鼠脊髓和脑组织的γ-氨基丁酸-A受体α1亚基的基因和蛋白表达。

　　高进贤等[55-56]报道小鼠ip氧化槐定碱500mg/kg显着减少大脑皮层和丘脑的GAT-1免疫阳性细胞数 （分别减少41%和31%） , iv氧化槐定碱125、250、500 mg/kg对福尔马林导致的小鼠两相足跖疼痛反应的镇痛作用呈量效关系。侧脑室注射阈下剂量γ-氨基丁酸或GAT-1抑制剂NO-711与iv阈下剂量氧化槐定碱 （32 mg/kg） 联用， 均可产生明显的镇痛协同作用， 延长热板法小鼠舔足潜伏期， 最大痛阈提高率分别为61.91%和72.64%.预先iv镇痛剂量氧化槐定碱 （500 mg/kg） 也可显着对抗福尔马林致痛小鼠脊髓和大脑组织的GAT-1基因表达上调， 提示氧化槐定碱通过增加中枢的γ-氨基丁酸和γ-氨基丁酸-A受体水平及抑制GAT-1表达， 造成突触间隙有高浓度的γ-氨基丁酸与增多的γ-氨基丁酸-A受体结合， 使γ-氨基丁酸介导的中枢抑制作用增强， 导致的钙离子内流减少不仅阻滞伤害性神经冲动的传入， 还抑制蛋白激酶Cγ激活， 使NMDA受体磷酸化减弱， 从而降低NMDA受体对谷氨酸的兴奋性， 降低痛觉敏感性。 …… 此处隐藏：1380字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……