苦参碱类生物碱的镇痛作用研究进展(2)

　　陶熔等[19]报道给腰5脊神经切断损伤大鼠ip苦参碱25、50、100、200 mg/kg, 呈量效关系地减轻神经病理性疼痛：提高机械刺激缩足反应阈值和热刺激缩足反应潜伏期， 作用可达6 h以上， 并认为其镇痛作用与抑制背根神经节内肿瘤坏死因子-α表达有关。周茹等[20]报道给坐骨神经缩窄性损伤小鼠ip苦参碱7.5、15、30 mg/kg, 14 d, 呈量效关系地提高小鼠损伤侧后足的机械刺激缩足反应阈值， 延长热刺激缩足反应潜伏期和冷刺激缩足反应次数， 此3个剂量对小鼠的自主活动和运动协调性无明显影响。ip剂量为50 mg/kg时亦提高机械刺激缩足反应阈值[16].宫帅帅[21]报道苦参碱能对抗长春新碱致小鼠神经病理性疼痛：ip苦参碱60 mg/kg可显着提高长春新碱致小鼠的机械刺激缩足反应阈值和机械压痛阈值、延长热刺激缩足反应潜伏期、减少冷刺激缩足反应次数；提高疼痛小鼠的感觉神经动作电位振幅并加快传导速度， 显着减轻坐骨神经、背根神经脊髓背角病理改变；显着降低脊髓背角胶质纤维酸性蛋白 （GFAP） 免疫荧光强度， 并认为苦参碱是通过下调脊髓Ras、磷酸化c-Raf、磷酸化细胞外信号调节激酶 （ERK） 1/2的表达， 抑制脊髓炎性因子肿瘤坏死因子-α （TNF-α） 、白介素 （IL） -6表达， 促进IL-10表达的Ras/Raf/ERK1/2信号通路， 对抗长春新碱的致痛作用。

　　兴奋性神经递质谷氨酸可降低痛阈， 而抑制性神经递质γ-氨基丁酸和甘氨酸可提高痛阈。王绪平等[22]报道给小鼠iv苦参碱19.5、39、58.5 mg/kg虽然不影响小鼠脑海马匀浆的谷氨酸含量， 但能提高γ-氨基丁酸含量。耿群美等[23]报道给小鼠ip苦参碱12.5、19、38 mg/kg连续4 d, 可剂量相关地提高脑组织中的γ-氨基丁酸和甘氨酸含量。离体实验发现苦参碱与γ-氨基丁酸-A/苯二氮受体无亲和力[24], 在浓度大于0.1 mmol/L时抑制谷氨酸或使君子酸 （能激活谷氨酸的NMDA受体） 引起的小龙虾神经肌肉接头反应[25].唐蜜等[26]报道苦参碱是特异性大麻素受体-2激动剂， 提示苦参碱可能是通过活化大麻素受体-2, 提高抑制性神经递质γ-氨基丁酸和甘氨酸含量， 增敏阿片受体产生镇痛作用。

　　2 氧化苦参碱

　　袁惠南等[27]报道给小鼠sc氧化苦参碱100、200mg/kg, 可显着减少醋酸引起的扭体次数， 抑制率分别为51.9%和80.0%, 也显着延长热水刺激小鼠尾巴时的甩尾潜伏期。可是sc 10、30、50 mg/kg不减少醋酸引起的小鼠扭体次数[15,18], ig和iv氧化苦参碱50 mg/kg显着减少扭体次数[15], 提示镇痛作用与氧化苦参碱转化成苦参碱有关。但iv氧化苦参碱40 mg/kg时扭体次数抑制率仅为25%, 具有明显的抗炎作用[11].ip氧化苦参碱25~200 mg/kg, 剂量相关地减少醋酸引起的小鼠扭体次数[12,28-31], 150 mg/kg时扭体次数抑制率达到97.18%, 也能提高热板法小鼠的痛阈， 纳洛酮不能拮抗氧化苦参碱的上述镇痛作用[28-29].刘芬等[30]报道小鼠ip氧化苦参碱50、100、200 mg/kg对醋酸引起的扭体次数的抑制率分别为45.8%、65.4%、87.0%, 也剂量相关地延长小鼠舔足潜伏期。但ip氧化苦参碱0.6或2.24mg/kg无镇痛作用， 而给小鼠侧脑室注射0.2、0.4、0.6 mg/kg或脊柱鞘内注射0.56、1.12、2.24 mg/kg都能剂量相关地延长舔足潜伏期， 提示氧化苦参碱的镇痛作用是中枢性的[31].

　　李记争[32]报道给小鼠ip氧化苦参碱45、90、180 mg/kg均能抑制醋酸引起的扭体反应， 最大抑制率达到97.31%, 也抑制小鼠足跖sc福尔马林的2个时相的疼痛反应， 延长热水刺激时的甩尾反应潜伏期， 且作用维持90 min以上。连续5 d给药不影响甩尾反应潜伏期， 也不出现S型竖尾和跳跃反应， 纳洛酮对氧化苦参碱也无催瘾作用， 提示氧化苦参碱在镇痛剂量无成瘾性和耐药性。侧脑室注射氧化苦参碱1、2、4 mg/kg和鞘内注射2、4、8 mg/kg都能延长小鼠热水刺激甩尾反应潜伏期， 侧脑室注射的作用持续90 min以上， 最大痛阈提高率可达85.64%, 而鞘内注射的作用持续60 min以上， 最大痛阈提高率为76.59%, 提示氧化苦参碱的镇痛作用部位涉及脊髓和脊髓以上水平。ip阈下剂量的γ-氨基丁酸合成和释放抑制剂3-巯基丙酸能对抗氧化苦参碱的镇痛作用， 提示氧化苦参碱的镇痛作用部位涉及中枢和外周， 中枢镇痛强度明显高于外周作用。张娟等[33]报道大鼠ip氧化苦参碱30 mg/kg抑制福尔马林引起的Ⅰ相和Ⅱ相的疼痛反应， 并减少疼痛引起的脊髓c-fos表达， 但用放射性受配体法研究发现氧化苦参碱与阿片受体无亲和力， 镇痛作用与阿片受体无关。

　　陈文升[34]的临床研究发现， 52例老年带状疱疹后遗神经痛患者应用地塞米松、利多卡因混合液穴位注射治疗2周的痊愈率为40.38%, 有效率为80%.在穴位注射液中加入氧化苦参碱， 64例患者的痊愈率和有效率分别提高到78.12%和89.06%, 明显高于对照组。

　　辽宁中医药大学研究团队报道ip氧化苦参碱150 mg/kg还能提高小鼠S180肉瘤转移性疼痛的阈值， 提高坐骨神经慢性缩窄性损伤时的机械刺激缩足反应阈值[28-29,35-37], 并认为氧化苦参碱通过对抗模型小鼠脑和脊髓组织电压门控钙离子L-型通道 （Cav1.3） 基因表达的上调， 抑制钙离子内流， 显着降低坐骨神经损伤小鼠背根神经节细胞内钙离子浓度， 产生镇痛作用。认为氧化苦参碱还可通过对抗模型小鼠背根神经节组织中电压门控钙离子N-型通道 （Cav2.2） 基因和蛋白表达下降， 也能对抗模型小鼠脑和脊髓组织中Cav2.2基因表达的下调， 以及对抗模型小鼠脑、脊髓、背根神经节组织中电压门控钙离子通道辅助亚基α2δ1的基因表达的上调， 从而促进γ-氨基丁酸释放， 提高脑组织的γ-氨基丁酸含量， 提高痛阈[35-37].

　　宁夏医科大学研究团队报道给坐骨神经慢性缩窄性损伤模型小鼠ip氧化苦参碱40、80、160mg/kg, 呈剂量相关地提高机械刺激缩足反应阈值和减少冷刺激缩足反应次数， 其中40 mg/kg组对机械刺激缩足反应阈值提高不明显。鞘内注射氯化钙能拮抗氧化苦参碱对模型小鼠的镇痛作用。氧化苦参碱可显着减少模型小鼠脊髓磷酸化钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ （Ca MKⅡ） 免疫阳性细胞数和磷酸化Ca MKⅡ以及磷酸化c AMP反应元件结合蛋白 （CREB） 的蛋白表达， Ca MKⅡ拮抗剂KN-93和AIP鞘内注射显着提高阈下剂量氧化苦参碱 （35mg/kg） 对模型小鼠的镇痛作用[38-39].笔者分析氧化苦参碱可能是通过下调电压门控钙离子L-型通道的表达， 抑制细胞内钙离子浓度升高， 阻滞Ca MKⅡ/CREB通路， 产生镇痛作用。宁夏医科大学研究团队还报道ip氧化苦参碱80、160 mg/kg不仅提高机械刺激缩足反应阈值， 减少冷刺激缩足反应次数， 还提高热刺激缩足反应潜伏期， 升高坐骨神经功能指数、感觉神经和运动神经 （坐骨-胫神经和坐骨-腓神经） 的动作电位振幅并加快神经传导速度， 减少模型小鼠脊髓核因子 （NF） -κB p65免疫阳性细胞数和NF-κB p65的基因和蛋白表达， 下调脊髓TNF-α、IL-6、IL-1β的基因和蛋白表达， 上调IL-10表达， 并认为氧化苦参碱是通过抑制脊髓Janus激酶-2/信号转导和转录激活因子 （JAK2/STAT3） 信号通路激活， 抑制炎性细胞因子表达， 对坐骨神经慢性缩窄性损伤致神经病理性疼痛小鼠发挥镇痛作用[40-41]. …… 此处隐藏：1848字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……