口服小分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及防治措施(2)

此类不良反应治愈的难度很大,只能采取一些措施在一定程度上起些预防作用,比如穿宽松的鞋,经常修剪指甲,保持指甲周围卫生,也可在指甲周围涂抹抗生素软膏。如果发生了甲沟炎,有必要口服抗生素进行治疗,推荐米诺环素或多西环素每次100mg,每天一次。3.5　皮肤干燥等其他不良反应　EGFR抑制剂治疗几周后,35%患者的胳膊和腿部皮肤会变得干燥并伴瘙痒,有的会发展成为皮脂缺乏性湿疹,这种情况在老年患者中的发生率相对较高。如果皮肤干燥的症状发生在手和脚,则会造成指/趾关节处皮肤开裂。

为防止这种情况发生,建议患者避免使用肥皂,缩短淋浴时间,尽量使用微温的水,经常涂抹无酒精成分的润肤露。如果出现皮肤干燥情况,可以使用含尿素5%～10%的润肤乳;皮脂缺乏性湿疹的治疗需要间歇性地局部应用皮质类固醇。

舒尼替尼治疗的实体瘤中,有16%～41%的患者会出现皮肤褪色的不良反应,此种情况一般无需治疗。4　消化系统不良反应4.1　腹泻　口服靶向抗肿瘤药引起的腹泻不仅影响患者的生活质量,还会降低药物自身的疗效。在厄罗替尼的Ⅲ期临床试验BR.21中,治疗组有55%的患

[14]

[13]

氨酶升高、肝炎等,伊马替尼、索拉非尼、吉非替尼、厄

罗替尼有相关报道。在使用伊马替尼的患者中,转氨酶的升高通常发生在用药的最初3个月内,但也有3个月后发生,甚至1年后发生转氨酶升高的病例

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。

靶向制剂,靶向制剂研究,靶向性药物,靶向性药物评价

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)

有使用伊马替尼后发生细胞溶解性肝炎的病例报道

。

建议用药期间进行肝功能监测。在使用伊马替尼期间,若转氨酶高于正常值上限5倍,应先中断治疗,转氨酶恢复正常时再继续伊马替尼的治疗,但应减少用量;再次出现转氨酶值高于正常值上限5倍

,吉非替尼也有类似不良反应报道

[22]

[23]

能引起心脑血管意外、血栓性疾病等。有研究发现和索拉非尼组治疗相关的心肌缺血/心肌梗死的发生率(2.9%)高于安慰剂组(0.4%),发生此类不良反应时应暂时或长期中止索拉非尼的治疗。5.3　水肿、水钠潴留　有报道显示伊马替尼可引起水肿和水钠潴留,发生率为40%,一般程度轻微,可以不做任何处理,严重水肿时可以考虑用利尿剂予以对症处理或减停药。水肿主要表现为眼眶周围水肿,,严重时61[18]

制)及贫血,既

时,应终止治疗。应用吉非替尼和厄罗替尼期间,若

出现无症状胆红素升高可继续治疗,无需减量,有分

[24]

析认为胆红素的升高与药物浓度升高相关。应用分子靶向药物治疗期间,避免合用可致肝损伤的

[25]

药物和食物,如对乙酰氨基酚和乙醇。5　循环系统不良反应

5.1　高血压　在接受索拉非尼治疗的患者中,压的发生率为17%,27]

验中,。

接受索拉非尼、舒尼替尼治疗的患者应该密切监测血压变化,特别是在治疗的最初6周内。治疗期间血压升高的患者停药后血压会下降,一般不需处理,但对血压升高明显(患者血压≥160/100mmHg)和/或出现相应症状的患者需要进行降压治疗。由于索拉非尼和舒尼替尼主要在肝脏内通过细胞色素氧化酶CYP3A4介导的氧化作用分解,因此有学者建议应避免应用抑制CYP3A4代谢通路的钙离子拮抗剂(如地尔硫、维拉帕米、尼群地平等)治疗索拉非尼引起的高血压,以防止药物在患者体内蓄积增加不良反应发生率。降压治疗可选用血管紧张素转换酶抑制剂(如卡托普利、依那普利、贝那普利及西拉普利等);部分对血管紧张素转换酶抑制剂过敏或不能耐受的患者可应用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂治疗(如氯沙坦钾、缬沙坦、伊贝沙坦及替米沙坦)。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现高血压危象的患者需请心内科医师指导治

[29]

疗并考虑永久停用索拉非尼或舒尼替尼治疗。5.2　心血管事件　GIST患者研究A中,11%接受舒尼替尼治疗的患者出现治疗相关的左心室射血分数低于正常低限,安慰剂组中发生率仅为3%;MRCC研究中试验组和对照组发生率分别为21%和12%。建议医生权衡舒尼替尼潜在的效益与风险,在出现充血性心力衰竭或射血分数小于50%及低于下限20%时建议停药。

抑制血管生成是索拉非尼主要作用,因此有可

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[28]

[26]

往进行过骨髓抑制治疗(包括放疗和化疗)的患者

在应用此类药物时应谨慎,要密切监测血象变化。

密切检测白细胞变化,一般不主张输注白细胞。白细胞计数小于1×10 L,中性粒细胞计数小于

9-1

0.5×10 L时可考虑应用抗生素预防感染,并需保护隔离并停药。若出现发热症状及合并感染时应给予广谱抗生素治疗,可考虑应用集落刺激因子如粒/单细胞集落刺激因子(GM2CSF)及粒细胞集落刺激因子(G2CSF)等。血小板减少时要密切检测血小板计数变化,同时注意患者的出血症状。一过性血小板减少时(血小板

9-1

计数小于50×10 L)可考虑应用小剂量糖皮质激素或止血敏等预防出血。血小板计数低于

9-1

20×10 L或有出血时应考虑输注血小板、大剂量止血敏及激素(泼尼松等)。必要时应用集落刺激因子或白细胞介素211,刺激巨核细胞的生长和分化。6.2　增加出血风险　出血事件包括鼻出血、咳血、胃肠道出血、阴道出血、脑出血等,在索拉非尼、舒尼替尼、西妥昔单抗的治疗中出现过相关事件。其中鼻出血是最常见的,而且一般较轻微,无需调整药物用量,不影响治疗。严重的胃肠道出血甚至胃肠道穿孔

[17]

在伊马替尼和舒尼替尼治疗的患者中有报道。7　其他不良反应7.1　甲状腺功能减退　在舒尼替尼的一项Ⅲ期临床试验中,85%的患者出现甲状腺功能减退现[30]象,伊马替尼也可引起相同的不良反应。建议舒尼替尼或伊马替尼治疗期间每2～3个月进行一次促甲状腺激素监测,同时可予左甲状腺素进行激素替代治疗。

7.2　乏力　乏力是此类药物常见的不良反应之一,

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靶向制剂,靶向制剂研究,靶向性药物,靶向性药物评价

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发生率在10%以上,提醒患者注意休息,必要时给予支持治疗即可。7.3　药物相互作用　吉非替尼、厄罗替尼、伊马替尼、舒尼替尼、索拉非尼这5种药物主要通过细胞色素P450系统的CYP3A4代谢。CYP3A4的抑制剂会使这些靶向制剂的血药浓度升高,加重不良反应;诱导剂则降低血药浓度,影响疗效,甚至导致治疗失败。8　结语

尽管与传统化疗药物相比,此类药物有不良反应较少且容易耐受的优点,但是大多数患者用药期间还是会出现不同程度的不良反应。在用药前对患者说明药物可能引起的不良反应及防治方法,可以减轻治疗期间由此引起的不适,提高治疗依从性善患者生活质量。。

[　参　考　文　献　]

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