面向肿瘤治疗的基因调控网络及其动力学模型

面向肿瘤治疗的基因调控网络及其动力学模型

面向肿瘤治疗的基因调控网络及其 动力学模型信息学院：齐金鹏

2013-7-14

面向肿瘤治疗的基因调控网络及其动力学模型

内容提要

Part 1:研究背景、现状与意义 Part 2:DNA损伤下的P53基因调控网络 Part 3:基于离子辐射的P53损伤响应网络 Part 4:细胞响应DNA损伤动力学分析与预测 Part 5:基于肿瘤放疗的P53损伤响应网络模型 Part 6:细胞响应放疗过程的动力学分析与预测 Part 7:创新与进一步工作

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面向肿瘤治疗的基因调控网络及其动力学模型

Part 1:研究背景、现状与意义 1.1 研究背景

生命体是一个复杂系统。基因组通过形成“基因调控网络” 这样一个复杂的系统来推动生命演化过程。 系统控制论等信息科学将生命体看作新的复杂系统与智 能系统，以期从系统层次理解生物系统。

作为系统生物学的主要研究对象，基因调控网络有助于从 基因层次对生命过程进行详细解释，系统地理解生命活动。

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Part 1:研究背景、现状与意义

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Part 1:研究背景、现状与意义 1.2 研究现状-基因调控模型

1953年，Watson和Crick发现了DNA双螺旋结构，以此开 创了分子生物学的新时代 。基因调控网络研究始于20世纪90年代，主要以模式生物为 研究对象。比如，大肠杆菌(E. coli)基因回路等。 我国学者也开始展开研究，比如王志伟等基于Iyla提出了 概率布尔型网络(PBN)模型。

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Part 1:研究背景、现状与意义 1.2 研究现状-肿瘤模型

目前，多数肿瘤模型集中于细胞层次，比如，David Dingli 等人在细胞层次上建立了肿瘤治疗的数学模型。 Bar-Or等人首次提出了分子水平上的P53-MDM2反馈调控 网络模型。Lan Ma等也提出了单细胞的P53网络模型。 中国农大利用人工神经网络方法建立了诊断癌症的网络 模型。 但通过基因调控网络建立肿瘤治疗模型的研究在国内未 见报道。

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Part 1:研究背景、现状与意义 1.3 研究意义

作为复杂的生物系统之一，肿瘤可看作与其密切相关的 P53与MDM2等基因及其信号通路所组成的复杂网络系统。 本课题以P53等基因及其调控通路为主线，对肿瘤相关的 基因组调控关系，以及肿瘤治疗过程进行解析。 旨在通过数学模型为肿瘤治疗相关的建模与仿真研究提 供提供一个有力的理论框架与系统仿真平台。

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Part 2:DNA损伤下的P53基因调控网络

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Part 2:DNA损伤下的P53基因调控网络 2.1 P53基因调控网络

作为重要的抗癌基因，P53主要通过其表达水平的变化来 行使转录网络中的枢纽作用。

当细胞受到外部强干扰时，细胞会启动P53基因调控通路， 抑制致癌基因过度表达，降解病变细胞等

功能。P53介导的细胞信号转导通路十分复杂。因此，Vogelstein 和Levine等学者提出了P53基因调控网络的概念。

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Part 2:DNA损伤下的P53基因调控网络 2.2 P53-MDM2反馈调控网络

Bar-Or等首次提出了P53-MDM2反馈调控网络模型。(1)该模型引入了关键元素P53、MDM2和I,其中I 为产生P53和MDM2调控时延而引入的中间介质。外界侵扰

P53 I MDM2

(2) P53通过I 间接促进MDM2表达。MDM2同时 抑制P53基因的表达，以及P53向I 状态的转化，从 而构成了P53-MDM2反馈调控环。 (3)外界的强干扰信号正向调控P53向I 的状态转化， 同时抑制MDM2基因的表达，从而进一步促进P53基 因的表达水平。

图2-1 P53-MDM2反馈调控网络模型

虽然Bar提出的模型能在P53与MDM2间产生预期的阻尼振荡。但研究表明，震 荡归因于蛋白质间交互作用，从而推断网络包含更多基因及其多级调控通路。

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Part 2:DNA损伤下的P53基因调控网络 2.3 DNA损伤下的基因调控网络模型

以Bar-Or等前人工作为基础，我们提出DNA损伤下的P53基因调控网络模型。ATMD

DNA损伤 活跃态ATM

正向作用 功能转化 生成作用

(1)在强干扰作用下，DNA损伤将促使ATM不断被激活， 并产生对P53、E2F1的正向调控以及对MDM2的负向调控 作用。

P53P

活跃态P53

降解作用

MDM2 E2F1 ARF 图2-2 基于DNA损伤的P53基因调控网络模型 非活跃态E2F21

(2) 活跃态P53正向调控MDM2,并与MDM2形成一个反 馈调控循环，负责启动下游基因及其调控通路，产生系统 响应功能。

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Part 2:DNA损伤下的P53基因调控网络 2.4 模型实现

目前，许多方法用于建立基因调控网络模型，比如有向图、布尔网络、 Bayesian网络、微分方程等。微分方程模型不但能够定量地描述基因 间复杂的调控动力学过程，而且能方便地将外界干扰因素对系统产生 的影响引入网络。为确保模型的有效性，我们采用了以下参数选取规则：(1)在响应DNA损伤过程中，MDM2与P53之间必须出现周期性阻尼振荡；

(2) P53依赖于MDM2的降解机制仅适用于P53浓度较低的情况；(3)平衡状态下的P53* 浓度要高于非活跃态P53浓度。

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Part 2:DNA损伤下的P53基因调控网络 2.5 部分动力学仿真-1

基于MATMLAB7.0仿真平台，我们实现了P53基因调控网络响应 DNA损伤的整个动力学过程。细胞内部产生的DNA损伤随着干扰时间不断堆积的仿真过程 ATM激活并进一步调控P53与MDM2的动力学过程ATM* P53 * MDM2 1

150

100

0.8

约25分钟的持续干扰后，活跃态ATM基本处于饱和状态

浓 度

损 伤 量

0.6

50

0.4

0.2

0

0

0

100

200

300

400

500

600

700

800

0

20

40

60

80

100

120

(a)

干扰

时间(Min)

(b)

干扰时间(Min)

(1)细胞内产生的DNA损伤总量随着干扰作用时间而直线上升。 (2)约25分钟后，ATM*达到饱和，并保持“开启”状态。P53*与MDM2的浓度也逐步升高。

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Part 2:DNA损伤下的P53基因调控网络 2.5 部分动力学仿真-2ARF与E2F1激活的动力学过程1.4 ARF E2F1 1.2 1

在ATM*持续作用下P53与MDM2反馈调控的动力学过程ATM* P53* MDM2

1 0.8 0.8

浓 度

0.6

0.6 活跃态ARF与E2F1几乎与ATM*同时达到饱和状态 0.4

浓度0.4

0.2

0.2

0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100< …… 此处隐藏：3198字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……