宋海峰-生物类似药药代动力学与免疫

生物类似药药代动力学与免疫原性研究中的BA考量宋海峰军事医学科学院放射与辐射医学研究所南京 2015-06-26

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生物类似药创新性生物制品的专利期或独占期渐过 Inslin, 1982生物类似药：创新生物制品的类似版本 Follow-on biologics Subsequent entry biologics (Canada) Biogenerics Biosimilars

SBP预计最近5年市场增率在50%以上全球三分之一以上的市场在亚洲Academy

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Regulatory guidelines Guideline on Similar Biological Medicinal Products. EMA Guideline reference CHMP/437/04 (2005) Guideline on Development, Production, Characterization and Specifications for Monoclonal Antibodies and Related Products. EMA Guideline reference EMEA/CHMP/BWP/157653/2007 (2008) FDA Draft Guidances. Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product. 2012 FDA Draft Guidances. Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product. FDA Draft Guidances. Biosimilars: Q&A regarding Implementation of the Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009. 2012 parability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process Q5E. ICH 2004Academy

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生物类似药研发与评价技术指导原则 2014年10月29日，征求意见稿 2015年2月28日(第7号),试行版

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生物类似药 在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。 生物类似药候选药物的氨基酸序列原则上应与参照药相同。 本指导原则适用于结构和功能明确的治疗用重组蛋白质制品。对聚乙二醇等修饰的产品及抗体偶联药物类产品等，按生物类似药研发时应慎重考虑重。考虑

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生物类似药不是仿制药分子量大，组成复杂复杂的三维结构

生产过程复杂：非化学合成转录后修饰：羧化与糖化的差异细胞类型

生产过程发酵/培养纯化出发保存与运输Academy

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How similar is similar? 生物类似药需要充分证明自身与原研药物的相似性或可比拟性。 要证明任何可能的、与原研药物物化性质上的差异不会导致生物学或临床效应的不同。

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分析与生物分析的挑战比较研究的核心：相似性和可比拟性，而非安全性与有效性 (原研药已证实)药用活性物质非活性处方组分在主要适应症进行充分的比较研究后，可外推至所有适应症

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生物类似药比较性研究的内容 药学

主要药效学：量效关系以及效能 药代动力学 毒性试验 毒性试验 毒代动力学 免疫原性

临床试验：PK/PD/IMAcademy

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体外：药学研究(分析) 氨基酸序列、

组成 末端氨基酸序列

二硫键 糖基化分析 分子量

等电点 液相行为 光谱行为 电泳特性 同系物 纯度、杂质Academy

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体内研究 生物分析(体内药物分析) 药代动力学 毒代动力学 药效动力学 免疫原性

安全性与有效性 安全性评价 临床获益Academy

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生物分析策略技术平台

方法学建立方法学验证 PK& TK IM

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Biosimilar生物分析技术与平台配体结合分析 (LBA)电化学发光 (MSD)

Gyros技术表面等离子体共振技术(SPR) AlphaLISA技术 fortiBio技术流式细胞术FCM适配子芯片技术

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方法学建立使用对受试药物与原研药物均适用的技术、平台建立

生物分析方法相同的技术平台相同的试剂相同的实验条件

不必一定使用原研药物研发过程中使用的技术、平台或方法Academy

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方法学建立2使用一种被分析物(最好是受试药物)作为标准品建立标曲，同时用两套QC进行A&P的比较性分析。

如果在方法学建立阶段能够得出可比拟结论，则可以使用受试品作为被分析物单独完成后续的方法学验证。

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方法学建立3

如果在方法建立过程中不能得出可比拟结果，则两种方法要各自建立并分别进行验证

如果将两种方法用于比较性试验，应使用两种方法对所有样品分别进行分析，并须采用盲法

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方法学建立4生物类似药与原研药不必进行(标曲)点对点的比较

使用覆盖定量范围的QC样品进行考察。

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方法学验证 2精密度与准确度使用受试药物构建标准曲线同时配制受试药物与原研药物的5个浓度水平的质控样品至少75%标准校样(不含锚定点)的精密度与准确度符合要求各浓度QC样品准确度应在 20%(LLOQ和ULOQ为 25%)范围内，精密度均不超过20%(LLOQ和ULOQ为25%)。方法总误差不超过30%。每浓度应设置至少3个QC,每个QC均应设复孔。应在数日内至少进行6个独立的分析批进行测定Academy

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方法学验证 3 选择性 (基质效应)使用受试药物构建标准曲线.使用受试药物配制QC低、高浓度最少10个个体基质标准：准确度覆盖80%以上的个体基质

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方法学验证 4样品稳定性尽可能模拟样品测试过程遵循相应的生物分析法规或指导原则实验台暂存冻融

长期

如果在A&P实验中得出可比拟结论，稳定性考察可以只用受试药物配制的QC进行。Academy

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免疫原性 受试药物与原研药物之间的微小差异可能导致免疫原性的变化 序列差异 结构变化 聚合氧化脱氨或降解

构象变化

药物贮存条件 处方与包装 受试者免疫状态 遗传背景Academy

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