巨噬细胞与动脉粥样硬化(2)

究揭示 AC T 1位于巨噬细胞源泡沫细胞内质网来源 A .的囊泡膜上¨。与 a o p E或 L L受体 ( D R)基因 D LL单剔除小鼠相比，pE A A一 a o/ C T 1或 L L/ C T 1双基 DRA A一因剔除小鼠，生的 A发 S并未减轻，泡沫细胞数目明但显减少，噬细胞或泡沫细胞发生凋亡或坏死也明显巨减少。

巨噬细胞表达多种清道夫受体 ( R )包括清道 Ss,夫受体 . ( R.、道夫受体一 I S— I、 D 6 A S A)清 B ( RB ) C 3、 C 6 D 8及磷脂酰丝氨酸和氧化脂蛋白的清道夫受体。 这些受体蛋白质能识别聚阴离子的大分子，识别和在清除病原物和凋亡细胞方面具有生理学功能。巨噬细胞通过 S s特异性地摄取 o L

L,x D R x D o L L可诱导不同的血管细胞和巨噬细胞产生 M— S维持巨噬细胞在 C F,局部的存活。鼠科动物的巨噬细胞中， C F能显著 M— S地并选择性地增加巨噬细胞 S A的合成，强巨噬 R.增细胞摄取 o L L的功能。 xD

当胆固醇接收体如 H L存在时，噬细胞中胆固 D巨醇外流加速，防止泡沫细胞形成。中性胆固醇酯水可解酶催化胆固醇酯在细胞内水解成游离胆固醇，离游

胆固醇经 A P结合盒转运子 A C T B 1和 A C 1穿越细 B G胞膜， HD与 L中的载脂蛋白 A I( p A—结合。细— a o I)胞外的 a o I可增加巨噬细胞中胆固醇外流， A p A.对 S

基因剔除和骨髓移植实验表明 s A和 C 3 R. D 6在

有保护作用。过度表达人 a o— p A I的转基因小鼠能提

研究动脉硬化了解细胞,实验前参考

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:堂兰耋垦20年第 2卷第 3壁 0 5 6期 A v a ia i M y 05V1 6No.3 d Cro s D,a, 0,o 2 dvc s 2 .,

高血浆 HD L水平并减轻饮食引起 A s的易感性¨, 与单纯 ao p E缺陷小鼠相比，入人 a o .转 p A I基因的 a o pE缺陷小鼠或通过使用腺病毒转染的方法暂时表达人 a o I的 a o p A- p E缺陷小鼠都能减小其 As面积¨。此外巨噬细胞产生的 T F B可上调 A C G. B 1和 A C, B G1增

组织因子 ( F)是一种分子量 4 k T 5 D(一 4 5× . 1 )膜结合糖蛋白，Ⅶ因子的辅因子，Ⅶ/ a 0U的是与Ⅶ

因子结合启动内源性凝血途径。AS中的巨噬细胞能表达 T斑块破裂导致 T F, F直接暴露于血流，活内源激性凝血途径和血管内血栓形成。过度表达 T F的大鼠

强巨噬细胞内胆固醇的外流，制天然的或氧化的抑VD L L残粒引起的巨噬泡沫细胞形成Ⅲ 。 4巨噬细胞在 A S斑块破裂中的作用

通过凝血依赖和非凝血依赖途径，速了血栓形成和加

As发展。降低胆固醇饲养的兔子饮食中摄入的脂肪能减少 A S病变处 T F的表达，预防血栓形成的并可发症

。T F途径抑制剂 ( F I是一种具有 Ku i T P) nt z型区域的丝氨酸蛋白酶抑制剂， Xa因子存在条件下，在 能抑制 T -I F V a因子复合物形成， AS病变中内皮细 I人胞、噬细胞、沫细胞、滑肌细胞和外膜细胞都能巨泡平表达 T F和 T P。有研究表明在球囊损伤的兔颈动脉 FI中，过 T P冲洗和腺病毒介导的基因转染，栓形通 FI血

A S斑块的“部”含巨噬细胞和巨噬细胞源泡肩富

沫细胞，合成蛋白水解酶降解所有细胞外的大分子能成分如蛋白聚糖、性蛋白和纤维连接蛋白，起 A 弹引 S斑块的纤维帽破裂、现溃疡。这些蛋白水解酶属于出

金属蛋白酶 ( MMP )族，括胶原酶 ( s家包 MMP 1、胶 .)明

酶 A( MMP2、质降解酶 ( -)基 MMP3、质溶解因子 -)基( MMP7) -、白明胶酶 B( MMP9)金属弹性蛋白酶 -、

成减少了，注射抗 T P F I的多克隆抗体损耗内源性 T P FI后，损动脉处形成了血栓。受5巨噬细胞和巨噬细胞源泡沫细胞增殖与凋亡

( MMP 1 ) .2和金属蛋白酶 -3( 1 MMP 1等，有这些 -3)所 MMP能降解纤维帽组织中的细胞外基质，终导致 s最斑块破裂。巨噬细胞的 MMP2和 MMP 9是通过其自 - - 身合成的环氧化酶 - C X 2)介导前列腺素 E 2( O - ( G,/ A P E ) c MP依赖的途径产生，人 A在 S肩部斑块破

在 A S病变中少数巨噬细胞群能够增殖，增殖用的细胞核抗原 ( rl eaigcl n c a ni n P N poi rt el u l r t e, C A) f n e a g

单克隆抗体和巨噬细胞 C 6 D 8单克隆抗体对人大动脉的A S病变进行双免疫染色研究发现，脂质条纹病在变中约 1 9%的巨噬细胞、 S斑块纤维帽中约 1的 .5 A%

裂区域聚集的巨噬细胞中证实有 C X-、 GE O 2 P,和MMP的共同定位 0 s。

特异性的金属蛋白酶组织抑制剂 ( I s能抑制 T MP )所有这些 MMP的活性、噬细胞聚集和 A s巨 S的发展。 其中，I .

T MP 1和 TMP2是由人单核细胞起源的巨噬 I -

巨噬细胞具有增殖能力。T淋巴细胞在渗透到 A S病变处后，生巨噬细胞生长因子， M- S、 M- S 产如 CF G CF和 I .,与了巨噬细胞的增殖。此外，x D L3参 o L L能引起巨噬细胞增殖，能增强巨噬细胞对 M- S并 C F和 G M—

细胞在胆固醇负荷后通过 I -生成而产生并分泌 L8的

的。构建了人 TMP1基因载体的重组腺病毒载体转 I .染后的 ao p E缺陷小鼠，未转染该载体的 ao与 pE缺陷小鼠相比，者可引起 TMP 1的过度表达，高了前 I -提 T MP在循环中的水平，轻了 A I减 S的发生，噬细胞巨的聚集及其在病变处的 MMP产物也明显减少¨。 s 斑块破裂，放出斑块脂质核心处的坏死组织，释引起血栓形成和随后的动脉闭塞。在血栓形成过程中， 血管壁的表面由纤溶酶原形成的纤溶酶原激活物 ( A)两种：织型 P tA)尿激酶型 P u A) P有组 A(P和 A( P,由特异性的纤溶酶原激活物抑制物 ( A s包括 P I P I) A-1P I、A- 2和 o .纤溶酶 ( r- P)节。 P I1和 o - r抗 2 o A调 2 A- r 2

C F反应；x D S o L L中富含的溶血磷脂胆碱 (yoP 1s -C)也能刺激巨噬细胞增殖， S病变处内皮细胞、噬细 A巨胞、滑肌细胞和外膜细胞产生并分泌的Ⅱ型磷脂酶平 A水解卵磷脂 ( C)成 L s- C,, P生 yoP巨噬细胞产生的脂蛋白相关的磷脂酶 A也能水解 P C生成 ls— C。 yoP 巨噬细胞和泡沫细胞能通过表达 S A抑制凋 R—亡，在局部增殖。与巨噬细胞相比，于泡沫细并由胞内游离胆固醇积聚明显，其有细胞毒性作用，对在 A S病变中巨噬细胞源泡沫细胞凋亡时更容易死亡，在a o/ C T 1或 L L/ A . pE A A . D R AC T 1双基因剔除小鼠 A S

病变中，由于 A A C T缺乏，少了游离胆固醇的酯化，减 导致大部分泡沫细胞死亡]引起巨噬细胞凋亡的 1。 4

A P主要存在于血浆和血小

板中，小板 P -血 AI 1占循环中 P I1的 9%以上，环中存在纤溶激活和抑制的 A. 0循精密平衡。巨噬细胞能产生和分泌 tA和 P I1抑制 P A-纤维蛋白溶解， A人 S斑块中 P I1和 d - P的水平 A- 2A

机理遵循由 F sF s体、氧化氮 ( O) p3或细胞 a/ a配一 N、5因子如 C 4 .扰素 ( N .等介导的各种不同的 D1、干 I F )途径。人 A S病变处氧化产生的 o L L和氢氧基类固 xD醇包括 7 .胆固醇、 -胆固醇、 5羟胆固醇和 2 - B羟 7酮 2- 6

升高，在晚期复合病变中 tA水平降低。通过转基而 P因的方法在大鼠颈动脉局部过度表达 P I1斑块破 A-,裂后血栓形成增加，示 P I1参与了 A提 A一 s的形成， 血清 P I1水平升高是人冠状动脉斑块破裂的一个可 A.

羟胆固醇，引起血管细胞包括巨噬细胞和泡沫细胞能的凋亡。巨噬细胞源泡沫细胞的凋亡，要发生在主

A s病变脂质核心处，平滑肌细胞起源的泡沫细胞凋而亡，主要发生在纤维化区域。则

预测的危险因素。

研究动脉硬化了解细胞,实验前参考