致病真菌几丁质合成调控的研究进展(2)

来源：网络收集时间：2026-09-04

导读：最终作用于转录因子，影响细胞壁相关基因的表达［７］。此外，酿酒酵母的ＨＯＧ通路也能影响ＭＡＰＫ通路，调控细胞壁组分的生物合成［２２］。２．３蛋白酶解步骤调控ＣＨＳ的成熟据推测，ＣＨＳ存在两种状

最终作用于转录因子，影响细胞壁相关基因的表达［７

］。

此外，酿酒酵母的ＨＯＧ通路也能影响ＭＡＰＫ通

路，调控细胞壁组分的生物合成［２２］

。

２．３　蛋白酶解步骤调控ＣＨＳ的成熟　据推测，ＣＨＳ存在两种状态：

一种是没有活性的酶原状态，一种是有活性的激活状态［７

］。在酿酒酵母中，３种

ＣＨＳ酶ＳｃＣｈｓ１、ＳｃＣｈｓ２和ＳｃＣｈｓ３都具有酶原的性

质［７］。就ＳｃＣｈｓ２而言，

已证明胰蛋白酶可以作用于一种未知的可溶性蛋白酶，

这种蛋白酶一旦被激活，就能进而激活ＳｃＣｈｓ２的活性［２３］

。就ＳｃＣｈｓ３而言，Ｍｅｉｓｓｎｅｒ等［２４］

的研究表明，蛋白酶ＳｃＳｔｅ２４在

ＳｃＣｈｓ３介导的几丁质生物合成中起重要作用，而ＳｃＳｔｅ２４恰恰是一种存在于内质网上的金属蛋白

酶［２５］

。

２．４　ＣＨＳ的细胞内定位受到调控　真菌细胞对几丁质生物合成的控制还可以通过改变ＣＨＳ在细胞内的定位实现，ＣＨＳ会被运送到需要合成几丁质的位置（如极化生长处、菌丝处、细胞分裂隔壁形成处

和细胞表面等）［６］

。在白念珠菌中，Ⅳ类合成酶

ＣａＣｈｓ３会被运送到出芽的芽尖处、

菌丝处，在细胞分裂前会被重新定位到隔壁形成的位置［６

］。在构巢

曲霉中，Ⅲ类合成酶ＡｎＣｈｓＢ也是在极化生长处、菌丝处和分生孢子发育时隔壁形成的位置行使功

能［２６］。在酿酒酵母胞质分裂过程中，ＳｃＣｈｓ２会被运送到隔壁位置，Ｗｌｏｋａ等［２７］发现ＳｃＣｈｓ２借助Ⅱ型

Ｂ２２

本文综述了几丁质合成酶的分类,功能及其调控的最新进展,展望了将几丁质合成酶及其调控分子作为抗真菌药物作用靶点的潜在应用前景

第５期．郑楠薪，等．致病真菌几丁质合成调控的研究进展

·　３·

４１］

成的代偿性增高［。如前所述，几丁质合成的增加

肌球蛋白Ｍｏ１的脚手架作用参与隔壁的形成，Ｏｈｙ

２８］

等［发现ＳｃＣｈｓ２还会与位于胞质分裂位置的

受到Ｐ以及钙调ＫＣ通路、ＨＯＧ通路、ＭＡＰＫ通路，

２１］

神经磷酸酶通路调控［。在白念珠菌和烟曲霉菌

调控隔壁的形成。位于ＳｃＨｏｆ１蛋白发生相互作用，高尔基体外侧网络（的ＳＴＧＮ）ｃＣｈｓ３可以被运输到

［９］

细胞表面，发现内涵体的蛋白质外壳能调Ｓｔａｒｒ等２

（中应用Ｐ犃狊犲狉犻犾犾狌狊犳狌犿犻犪狋狌狊）ＫＣ和钙调神经狆犵犵磷酸酶通路激活剂，菌株几丁质含量增加的同时，对

］４１

卡泊芬净的敏感性降低［。此外，在某些细胞壁相

节这一运输过程。

２．５　化学修饰和分子间相互作用对ＣＨＳ的影响　磷酸化和去磷酸化过程能控制ＣＨＳ的细胞内定位。在白念珠菌中，ＣａＣｈｓ３的正确定位受到磷酸

几丁质含量增高的关基因发生突变的白念珠菌中，

４２］

同时也出现了对卡泊芬净的敏感性降低［。在高浓

度卡泊芬净中白念珠菌会形成耐药菌落，这些菌落化过程的严格调控［３０］

。在酿酒酵母中，ＳｃＣｈｓ２的定位也受到磷酸化的影响［２３］，ＳｃＣｈｓ２被磷酸化后滞留于内质网［３１］

。Ｊａｋｏｂｓｅｎ等［３

２］进一步的研究发现被ＣＤＫ１磷酸化的ＳｃＣｈｓ２很难被包装入转运小泡，所以滞留于内质网；而被磷酸酶Ｃｄｃ１４ｐ去磷酸化的ｃＣｈｓ２能被选择性地包装入转运小泡，

进而被转运出内质网。Ｏｈ等［３３］

的研究则表明ＳｃＣｈｓ２的磷酸

化可以由激酶Ｄｂｆ２直接介导。

异戊烯化过程也能对ＣＨＳ产生影响［３

４］

。酿酒酵母的ＳｃＣｈｓ４与ＳｃＣｈｓ３之间有密切关系，ＳｃＣｈｓ４不仅能激活ＳｃＣｈｓ３，还能介导ＳｃＣｈｓ３和ＳｃＢｎｉ４之间的相互作用，从而促进几丁质的生物合成并完成

几丁质的准确定位［３４３５］

。ＳｃＣｈｓ４的成熟过程中要

经历异戊烯化，只有异戊烯化的ＳｃＣｈｓ４才能够调节

ｃＣｈｓ３的活性［３

４，３５

］，因此，在酿酒酵母中异戊烯化能通过影响ＳｃＣｈｓ４影响ＳｃＣｈｓ３，进而影响几丁质的生物合成和定位。

肌球蛋白马达样结构域（ＭＭＤ）能帮助ＣＨＳ准

确定位［３６３７

］。如果一种ＣＨＳ的Ｎ端有ＭＭＤ，Ｃ端

有ＣＨＳ结构域，那么这种ＣＨＳ大多被归类于Ⅴ类或Ⅶ类ＣＨＳ。最典型的例子是构巢曲霉的ＡｎＣｓｍＡ和ＡｎＣｓｍＢ，它们分别属于Ⅴ类和Ⅶ类

ＣＨＳ［３

１］，其功能既存在差异又可能存在互补性［３８］

。ＭＭＤｓ能通过将ＣＨＳ锚定在肌动蛋白细胞骨架上

帮助ＣＨＳ定位到极化增长的位置［３

９］

。　犆犎犛可作为抗真菌药物的作用靶点

．１　几丁质合成的代偿性增多能增强真菌对药物的耐受程度　真菌细胞壁的组分和微观结构处于动态变化中，阻止细胞壁中一种成分的合成会导致另

一种组分代偿性地增多［４０］。例如在白念珠菌中，利

用卡泊芬净抑制β１，３

葡聚糖合成会导致几丁质合与野生型菌落相比具有更高的几丁质含量，

几丁质含量的增加可能是对卡泊芬净耐药的原因之一［４１］；

将耐药克隆在没有卡泊芬净选择压力的条件下培

养，几丁质的含量会回落［４１］。上述现象表明白念珠

菌对卡泊芬净具有天然适应能力，这种适应能力可

能是通过代偿性地增加几丁质含量实现的［

４１］

。几丁质含量增多不仅出现在白念珠菌中，在热带念珠菌（犆犪狀犱犻犱犪狋狉狅狆犻犮犪犾犻狊）、近平滑念珠菌（犆犪狀犱犻犱犪狆犪狉犪狆狊犻犾狅狊犻狊）、季也蒙念珠菌（犆犪狀犱犻犱犪狌犻犾犾犻犲狉犿狅狀犱犻犻）和烟曲霉菌的临床分离株中，也发现了给予卡泊芬净后几丁质含量增加的现象［

４３

］。另外，这些种类的念珠菌在含卡泊芬净的培养基中培

养时，

出现反常性增长的概率也比较高［４４

］。相比起来，光滑念珠菌（犆犪狀犱犻犱犪犵犾犪犫狉犪狋犪）和克柔念珠菌（犆犪狀犱犻犱犪犽狉狌狊犲犻）的分离株没有发现卡泊芬净处理后几丁质含量增加的现象，同时也很少或没有出现

反常性增长的现象［４５］

。

．２　抑制ＣＨＳ和相关信号通路是潜在的抗真菌靶标　几丁质和脱乙酰几丁质几乎存在于所有已知的致病真菌中，

但在哺乳动物细胞中并不存在，因此抑制几丁质生物合成不会对人体产生严重的不良反

应，这也是抗真菌药物研发的一条思路［６

］。此外，几

丁质合成的代偿性增多会导致对抗真菌药物的耐药，那么现有抗真菌药物与ＣＨＳ抑制剂合用可能发

挥抗菌增效作用［４０

］。

具体地说，现有的ＣＨＳ抑制剂包括尼克霉素和多氧霉素类，它们能特异性地抑制Ⅰ类ＣＨＳ，

但它们对其他类ＣＨＳ无效，

体内抗真菌效果也不理想［６

］，新型的ＣＨＳ抑制剂有待研发。然而，现有的ＣＨＳ抑制剂能增强棘白菌素类药物对病原真菌的抗菌能

力［４６］：棘白菌素类药物单用对烟曲霉菌只具有抑制

作用，然而棘白菌素类药物与尼克霉素Ｚ合用导致

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