肝纤维化知识手册--新进展参考文献6(3)

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必要的。在这方面，胰岛素样生长因子（IGF-1）使PI 3K在它的下游通路，但主要是促进细胞存活，减少细胞凋亡，而不是刺激细胞分裂。

4.2. 氧化应激

当慢性肝损伤与大量的炎症浸润关系不明确时，其他的可溶性因子可通过具体某一特定类型损害的途径维持HSC的激活。氧化应激的证据已经在几乎所有的不同病因和不同纤维化进展的慢性肝脏疾病的临床与实验中发现，常常与抗氧化防御的下降有关。至于已经提出的动脉粥样硬化和中枢神经系统慢性退行性疾病，氧化应激相关分子如活性氧中间体（ROI）和活性乙醛，可作为造成肝纤维化进展的调节组织和细胞的介质。

在酒精性肝损伤，例如，乙醛、乙醇的主要代谢产物，可以增加基因转录和激活的HSC中各种ECM成分的合成。除了乙醛，通过接触乙醇而产生的脂质过氧化物或者肝铁过载也可能延续HSC的活化。根据这些思路，脂质过氧化物的刺激或接触4-羟基壬烯酸（4-HNE），其是一种高活性醛，脂质过氧化物的最终产物，增加了活化的人类HSC中前胶原蛋白Ⅰ基因的表达。

在越来越多的非酒精性脂肪肝病（NAFLD）相关领域，一种“二次打击学说” 能最好的说明这个进展，从简单的的脂肪变性到NASH、肝纤维化或者肝硬化。第一次打击主要是由于胰岛素抵抗和脂肪代谢的失衡导致的过多肝脏脂肪堆积。这一持续的代谢紊乱导致第二次打击，主要以氧化应激产物的促炎和促纤维化作用为特征。

4.3. 上皮细胞与间质的相互作用的紊乱

胆管疾病是进行性肝脏疾病引起的，是成人和儿童慢性胆汁淤积的主要原因。胆管疾病发生的条件范围从自身免疫引起的正常上皮损伤，传染性病原体，有毒化合物或缺血情况到胆管异常生物学如囊肿性纤维化或胆道闭锁等造成的遗传决定性疾病。胆道系统的不同部分，在特定的胆管疾病里似乎是优先受到影响，这很可能是源于胆管细胞功能完善的异质性。

所有胆管疾病的一个共同特征是胆汁淤积与胆管细胞减少（通过细胞凋亡或溶解酶的细胞死亡）、胆管细胞增殖和门静脉与汇管区不同程度的炎症及纤维化共存。胆管细胞增殖和胆管上皮化生都与周围的间质细胞和ECM的复杂变化有关。如前所述，很可能至少在初期阶段是，当胆管细胞增生趋向于入侵小叶区时，主要是产生ECM的细胞而不是HSC参与，随后HSC再参与进来。目前依然不清楚是否上皮细胞表型的变化是直接诱导门静脉间质细胞和ECM的改变，还是被ECM的变化诱导而致。然而，上皮细胞和间质细胞之间激烈的相互

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作用联系与德斯梅特（Desmet）的假说一致，即“胆管反应是门静脉纤维化的引发者”。细胞因子和炎症介质，在门静脉区释放，可能有助于激活纤维化进程，促进细胞凋亡和增殖反应，破坏胆管周围循环，增加胆管细胞里组织相容性抗原的表达和改变上皮细胞的运输功能。一个新兴的概念是，胆管上皮细胞是炎症性疾病的积极参与者，并在病态情况下分泌炎性细胞因子和趋化性细胞因子，如白细胞介素-6（IL-6）、TNF-α、IL-8和MCP-1 ，连同生长因子能够激活间质细胞和基质产物（ET-1，PDGF-BB，TGFβ2，CTGF）。这些介质，不是由免疫细胞、巨噬细胞和间质细胞释放，就是由上皮细胞本身产生，它们可能对上皮细胞的功能产生深远的影响。因此，这些证据表明，通过与门静脉成纤维细胞/肌纤维母细胞及HSC广泛的相互沟通联系，“激活的”胆管细胞在刺激纤维化反应有着积极作用。非常相关的是胆管细胞增殖和间质细胞激活的密切关系也存在于胆管癌，它通常是一种强大的纤维增生性反应为特点的一组肿瘤。

5. 肝纤维化和门静脉高压的发展

在肝硬化的自然过程中，门脉高压的发生是肝内门静脉血流阻力增加的结果。长期以来，这种现象已被归咎于只是肝组织血管重组的复杂变化，随之而来的是纤维化进展过程。然而，在过去十年中进行的研究显示，一些药物可以用来调节增加的血管张力。在动物模型和HSC培养基上做的实验研究，已经提供了大量资料信息。尤其是HSC，与其他产生ECM的细胞一样，由于它们在纤维状ECM的沉积和它们的收缩特性所表现的积极作用，使它们在门静脉高压的形成进展中可能起着重要作用。在这种情况下，一些血管紧张素激动剂在肝纤维化中表达增加，对诱导HSC的收缩可能发挥着一定作用。总的来说，这些研究结果为调节肝内门静脉血流阻力的药理策略的发展，提供了细胞和分子基础。在HSC的研究中，主要血管收缩剂之一是由内皮细胞和其他类型的细胞分泌的内皮素-1。在活化的HSC里，PDGF、TGF-β、活性氧自由基及ET-1本身促进ET-1的合成和释放。慢性肝损伤时，可以观察到跨膜受体ETA（初期）到ETB亚型相对优势的转换。这符合ETA受体信号传导通路强大的促纤维化作用，这种信号传导通路由于在后期以ETB亚型占主导地位变成一个普遍的抗增殖作用。ET-1诱导

[Ca2+]i的增加耦联到HSC收缩。除了钙依赖ET-1诱导HSC的收缩外，一些研究者研究了钙的收缩独立感应，它是通过小G蛋白RhoA和Rho激酶激活。这种激活是与p21活化激酶（PAK）和其他的中间纤维相关激酶密切相关的。激活的HSC表达一些中间纤维，如α-平滑肌肌动蛋白、肌间线蛋白、巢蛋白、波形蛋白、骨骼肌肌球蛋白重链亚型及GFAP，其典型的发现在平滑肌细胞或骨骼肌细胞中，也存在于星形胶质细胞系中。

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6． 临床目标：诊断和预后指标

肝活检仍被认为是评估肝脏组织学、疾病活动度和肝纤维化的“金标准”，几个评分系统都用于这一目的。但是，肝活检与潜在的发病率和死亡率有关联，并有一些限制，包括抽样误差和较高的观察者间的变异性。除了抽样误差，炎症坏死的“不完整”和不均匀分布及CLDs的典型纤维化，如慢性丙型肝炎，也往往阻碍了肝活检正确的诠释，尤其当需要从同样的病人中获得治疗前后的一些肝活检标本之间做比较的时候。而且，肝活检提供的信息资料是静态的，并不能反映ECM产物和降解之间正在进行的平衡或向肝硬化进展的速率。然而，一旦标准化的健全标准明确制定并在全球实施，可以想象，能够大大改进由肝活检所获得的信息质量。标准化的迫切需要，在最近的一篇由Colloredo等发表的文章中有效的突现出来。这些研究者评估了肝活检标本的大小对分级和分期的影响。肝活检的长度从3厘米减少到1.5厘米导致被定义为“不严重的”病例，在炎症坏死和纤维化程度两方面的大幅度上升（从49.7上升到86.6％）。当活检标本的宽度减少到1.4毫米以下时，出现了另一些局限性。

无论实施情况如何，肝活检已不能满足日益显著的对一种能够快速、安全和可重复工具的需要，去监测CLDs的纤维化的进展情况，尤其是监测拟议的治疗方案的有效性。肝纤维化替代指标可以取代活检，用来评估的纤维化程度，更重要的是，在治疗过程中，它们可以用来结合单一的活检，随访肝纤维化的进展或消退情况。几项研究调查了血清中检测ECM合成或降解的每个产物的相关性。然而，由于研究病人数量有限，这些研究提供不了足够的证据。在慢性乙型肝炎和丙型肝炎中，5个与ECM转化无关的生化参数，已经被确定为可以明显区分纤维化，具有一个显著的阳性预测值（PPV）80％。但是，这种方法有约50%的患者不能确定严重纤维化。

因此，迫切需要一种非侵入性/动态的方法去评估肝纤维化，并且目前的研究工作主要集中在对一组非侵入性血清标记物的发展进行研究来评估肝纤维化情况。

7. 临床目标：肝纤维化的治疗

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