肝纤维化知识手册--新进展参考文献6

肝纤维化知识介绍

肝纤维化：从实验室到临床应用

肝病实验室，内科学系，佛罗伦萨大学，Vial G.B.莫尔加尼，85，50134 佛罗伦萨，意大

利

摘要

在慢性肝病的所有病因中，肝纤维化发展的是器官功能衰竭的主要原因。纤维化的发展具有不同的空间形态，根据肝实质损害的多种病因，其是一个不同的普遍机制的结果。事实上，纤维化作为一种慢性病毒感染的结果，最初观察到集中在门静脉束，然而，继发的毒性/代谢损害主要分布在小叶中心区。此外，有很多证据显示在肝纤维化进展期间，纤维状细胞外基质沉积涉及到不同的细胞类型：当肝细胞损坏限制或者集中在肝小叶内时，涉及到的主要是肝星状细胞；而当损害在门脉束时，门静脉肌纤维母细胞和成纤维细胞占主导作用。在进化后期阶段（间隔纤维化），所有的产生细胞外基质的细胞很可能有助于纤维化形成。组织损伤位置的产生细胞外基质的细胞的聚集和活化，可能是由于不同的主要机制：

（1） 组织慢性活化修复过程。在这种情况下，作为反复损伤的结果，纤维状的细胞外

基质的积聚反映了有效重塑和再生是不可能的。

（2） 氧化应激作用的产物，包括活性氧中间体和活性醛。这些产物，它们的浓度在毒

性/代谢性肝损伤中极其重要，即使在缺乏重要的肝细胞损伤和炎症时，也能够

诱导纤维状的细胞外基质的合成。

（3） 正常上皮/间质相互作用的紊乱。这通常发生在所有的胆管损伤/增殖的情况下，

在这些地方通常可以观察到产生细胞外基质的细胞增殖和逐渐的纤维化。

对纤维化的分子机制认识的一个重大进步是源于体外研究中，对生长因子/细胞因子和其他可溶性因子的生物学作用及这些因子在细胞内的信号传导通路的研究而获得的一系列一致结果。这些因子的相关性在动物模型及人类肝脏病理研究中已被证实。根据这些理论，一系列细胞和分子机制导致肝纤维化进展的阐述，为能够调节这一重要的病理生理过程的药理战略的发展提供了良好基础。

最后，还有几个与临床有关的问题，需要重新评价或进一步的调查研究，特别是：（1）需要一个准确和有效的监测，能够对慢性肝病纤维化进展及对有效的现时治疗计划进行监测；（2）总体或个别因素的识别与疾病的快速发展潜在相关性。

关键词：抗纤维化因子、肝活检、肝纤维化、促纤维化机制、血清学标记物

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1. 慢性肝病中渐进性肝纤维化的影响因素

肝脏纤维状细胞外基质（ECM）的逐渐积累，是肝组织的反复损伤造成的结果，主要是由于感染（主要是乙型肝炎病毒，HBV和丙型肝炎病毒，HCV），毒性/药物诱导，代谢和自身免疫的原因及有关损伤愈合反应的慢性活化引起。这个过程可能会导致临床上明显的肝硬化和肝功能衰竭。肝硬化被定义为肝纤维化的晚期阶段，以肝实质再生结节的形成为特点，这种结节被纤维隔分隔和包裹，与大血管的结构变化相关。虽然这些重要的形态学变化表现为可观察到常见的疤痕形式，它实际上是内皮下狄氏腔内（“毛细血管”窦）下纤维状ECM（主要是Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白）的早期沉积，它对肝功能逐渐减弱有直接作用。

世界各地数以百万的患者都受到慢性肝病（CLD）的影响，这些患者可能会导致肝硬化，只有少数人（ 25-30％）有可能发展为显著的肝纤维化和肝硬化，尤其是丙型肝炎病毒感染的慢性肝炎，预计这一大流行在2010年至2015间会达到高峰。然而，无论是在美国还是欧洲，肝硬化是最常见的肝胆及消化系统疾病造成的非肿瘤死亡原因。此外，其还与原发性肝癌的形成相关，进一步提高了相对死亡率。一般而言，以下的临床特点已被证实对显著的纤维化的发展有预测作用，或者至少可预测更快地发展成肝硬化：（1）男性（年龄组<50岁）；

（2）感染年龄（肝炎病毒，尤其丙型肝炎病毒）；（3）肥胖和糖尿病；（4）每日饮酒量，是独立的引起肝细胞损伤主要原因；（5）肝铁含量。此外，个人因素可能会影响到纤维化的进程（例如：处理新陈代谢/毒性负荷的差异，传染性病原体和自身抗原的免疫系统反应，慢性损伤愈合反应等），这些与纤维化进展有显著性差异率也明显有类似的临床特征。

一般来说，在那些慢性肝脏疾病（CLD）向肝硬化进展的患者中，只有在临床长达数年甚至数十年的过程后，才能观察到纤维状细胞外基质的大量积累。例如，多数慢性丙型肝炎患者，从丙型肝炎病毒感染到发现最小程度的纤维化期间，有一个很长的潜伏期（10-15年），存在一个明显的和一致的炎症坏死活动程度。然而，至少有两类临床实例是以快速进展性纤维化为特点，通常被称为“暴发性的”。一类是在胆道闭锁或常见的渐进性肝内胆汁淤积症影响的儿童中观察到；另一类，常常在因乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒相关的终末期肝硬化而经历肝移植的患者中被观察到。在这种情况下，移植肝的再次感染和疾病终末期阶段之间的时间可缩短至2-3年。

2. 对不同的条件不同类型纤维化的定义

虽然肝硬化是肝纤维化进展的通常结果，但是肝纤维化有不同的发展模式，涉及到引起造成纤维化的基础疾病。胆道纤维化，由于在门静脉-实质细胞连接部位的反应小叶内胆管和导管（肌）成纤维细胞样细胞的共同增殖，使其遵循一个门静脉到门静脉的方向（图1A）。

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这导致了门静脉-门静脉间隔周围肝细胞结节的形成，其中中央静脉及其与门静脉的连接被保留到后期。相比之下，慢性病毒性肝炎肝纤维化的模式被认为是门静脉-中央（静脉）桥接样坏死的结果，起源于门静脉-中央间隔（图1B）。此外，这种纤维化演变的形式特征是，出现的“交界”肝炎和门静脉到门静脉间隔发展及在肝实质间隔混乱，并且出现门静脉系（早期门静脉高压症）血管连接的快速紊乱。所谓纤维化演变中央到中央（静脉）的形式是指，继发于静脉流出问题（如慢性心力衰竭），它是以中央到中央间隔及“逆转分叶”的发展为特征（图1C）。最后，酒精性和新陈代谢性肝病中观察到一种特殊类型的纤维化发展（如非酒精性脂肪性肝炎，NASH），其中纤维基质沉积集中在血窦（毛细血管网）和肝细胞群周围（网状模式）（图1D）。这些纤维化演变的不同模式涉及到不同的因素，特别是：（1）组织损伤的定位；（2）促纤维化因子的相对浓度；（3）普遍的促纤维化机制。此外，这些不同的模式表明纤维化进程中的不同细胞效应的参与，详细见本文的下一个章节。

图 1 纤维化进展的不同模式。（A）胆道型纤维化；（B）丙型肝炎与乙型肝炎的桥接样纤维化；（C）“逆

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向分叶”小叶中心纤维化；（D）细胞周围的纤维化

3. 肝纤维化的细胞效应

正常肝实质被认为作为一个“上皮细胞模型”，具有上皮的成分（肝细胞），内皮细胞内膜被窗孔或窦状隙（肝窦状小管）区分，巨噬细胞（Kupffer细胞），肝特异性周细胞称为肝星状细胞（HSC）。窦状小管是肝脏微血管单位，在内皮下狄氏间隙内从肝窦内皮细胞分隔肝细胞。这个间隙包含类似基底膜的基质，对维持所有肝细胞的不同功能并确保最佳的新陈代谢在血液与肝细胞之间的交换非常重要。肝窦起源于血管结构（门静脉分支和肝动脉分支）包括在门静脉里。肝门束是肝组织形成的关键结构，还包括胆管，淋巴管和间质细胞（门静脉肌纤维母细胞和成纤维细胞）。随着肝脏纤维化，出现了肝细胞外基质组成的数量和质量的变化。胶原和非胶原成分的总含量从3倍增加到5倍， …… 此处隐藏：2926字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……