VEGF和FGF-2在血管生成中的协同作用研究进展

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综述

ＶＥＧＦ和ＦＧＦ一２在血管生成中的协同作用研究进展

朱华锋汪春兰赵宇

血管生成是指从已有的血管中分生出新的血管，多种因子促进了血管形成的复杂过程。血管内皮细胞生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒ

ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ

ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，

ＶＥＧＦ）和成纤维细胞生长因子２（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ

ｇｒｏｗｔｈ

ｆａｃｔｏｒ－２，ＦＧＦ一２）是最强有力的血管生成团子。在血管生成反应中ＶＥＧＦ和ＦＧＦ．２的协同作用得到广泛研究，并且可作为促血管生长的药物模型。

１

ＶＥＧＦ和ＦＧＦ－２及其受体的生物学特性和功能１

１

ＶＥＧＦ，是一一个分子质量为４５０００能々肝素结合

的二聚体格基化的碱性蛋白，ＮＨ２末端有特异的６个极性氡基酸组成的疏水基团，是分泌信号的标志。它在多种细胞及与血管生成相关的进程中表达，不同的外显子剪切编码产生ＶＥＧＦ的５种形式，其中

ＶＥＧＦ－１２１、ＶＥＧＦ一１６５在分泌后就扩散开７，而ＶＥＧＦ一１４５．ＶＥＧＦ一１８９．ＶＥＧＦ一２０６分强％赫。自细瞧表

面或基膜上合糖蛋白的肝索结合以保持细胞连接。人体内以ＶＥＧＦ一１６５最常见，表达最丰富，而且其表达与多种疾病有关。ＶＥＧＦ的生物学效应是通过刺激细胞表面的受体发挥作用，包括ＶＥ（，ＦＲ一１、ＶＥＧＦＲ一２、ＶＥＧＦＲ一３。这些受体是酪氨酸激酶家菔中的血小板源性生长因子受体，其中ＶＥＧＦＲ一２的表达被限定在内皮细胞上，是发挥主要的生物学效应受体。ＶＥＧＦ能特异性地促血管内皮细胞分裂增殖，促血管生成．同时增加血管通透性，使血管内成份渗漏，为血管内皮的迁移及血管形成提供基质。

１．２

ＦＧＦ一２又称碱性成纤维细胞生长因子（ｂＦＧＦ），

是ＦＧＦ家族中的重要成员。ＦＧＦ一２是阳离子多肽，分子质量为１６～１８０００，等电点为９６。ＦＧＦ一２有两类受体：一类是高亲和力受体，分子量为１２５

０００～

１５６

０００，属酪氨酸蛋白激酶类受体，另一一类为低乘

和力受体，即肝素样受体。ＦＣ．Ｆ一２和酪氧酸蛋白激酶类受体结合还离不开低亲和力受体辅助。目前已发现５个高亲和力受体：ＦＧＦＲ一１（ｆｉｇｊ、ＦＧＦＲ一２（ｂｅｋ）、ＦＧＦＲ一３、ＦＧＦＲ一４、ＦＧＦＲ．５。正常情况］＝，ＦＧＦ一２与肝素结合，不产生生物学效应。但在某些病理情况下

作者单位：２３００２２合肥，安徽医科大学第一附届医院整形外科

万　

方数据细袍的完整性遭飘破坏，就可使储存形武的ＦＧＦ－２释放出来，促进血管新生，并参加组织的修复过程。ＦＧＦ－２和ＦＧＦＲ几乎分布于全身的各种组织中，Ｆ（：Ｆ一２是目前已知最强的促细胞生成固子，在促血管生成、创伤愈合和组织损伤修复过程中作用巨大，同时也在胚胎发育以及肿瘤的形成过程中有重要的作用，ＦＧＦ一２有两个主要功能，诱导内皮细胞萌芽、增殖，增加血管通透性。

２

ＶＥＧＦ和ＦＧＦ．２在血管生成中的联合应用优势

和协同作用机制

２．１

ＶＥＧ｝１和ＦＧＦ一２的联台应用优势ＶＥＧＦ和

ＦＧＦ一２都是血小板相关生长因子，它们共同维持血管内皮细胞的存活和增殖。低氧会引起它们分磷增高，其机制是隐性膜蛋白ｌ（ＬＭＰ．１）诱导缺氧因子ｌ（ＨＩＦ—Ｉ）的表达，ＨＩＦ一１是ＶＥＧＦ和ＦＧＦ一２表达增高的强诱导剂”。目前已知通过激活丝裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）打开内皮细胞间的连接和使细胞增殖，

是ＶＥＧ／ｅ１和ＦＧＦ一２信争的共同通路，Ｐ４４／２２

ＭＡＰＫ

就是这条共同通路中的一个信号蛋白［ｚｌ。关于ＦＧＦ一２和ＶＥＧＦ的信号通路是目前研究的热点。

血管的形成分为毛细血管弄口小动脉的形成，

ＶＥＧＦ可能促进毛细血管形成，ＦＧＦ一２倾向于促进小

动脉形成。Ｌａｎｇ等。１体外实验－人为ＶＥＧＥｌ和ＦＧＩｅ二２对微血管内度细胞都起作用．而大血管内皮细胞只对ＶＥＧＦ产生反应。Ｔｉｌｌｅ等”１的实验中发现ＶＥＧＦ和血管内皮细胞之间是借助管外围阃质细胞旁分泌发挥促血管生成作用，而ＦＧＦ一２不是。Ｔｒｉｖｉｅｒ等”１观察到ＦＧＦ一２有上调了端粒米端转移酶的活性防止了细胞的早期衰老作用，ＶＥＧＦ没有这个功能。

在不同的组织中它们的功能存在差异。脉络膜血管生成中，ＦＧＦ一２可以使血管数目提高２．５倍，而强于后者”１。ＦＧＦ一２在心包液中浓度显著高于血浆中，ＶＥＧＦ在两者中没有差别。ｌ。这些差异性与

ＶＥＧＦ没有作用…。而甲状腺内皮细胞对ＦＧＦ一２的反应比ＶＥＧＦ强的多７。ＶＥＧＦ对子宫内膜血管作用明显强于ＦＧＦ一２，并且受到雌激素调节也是前者ＶＥＧＦ和ＦＧｎ２受体在体内分布有关，也与各组织中

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的细胞因子和激素对两因子的信号通路调节有关。

联合应用ＶＥＧＦ和ＦＧＦ，２可以协同地促血管生成，使两者的促血管作用更强，差异性互补，使缺血区快速血管化达到临床治疗的目的。ＦＧＦ－２在促创伤愈合和组织修复及防止细胞的早期衰老过程中作用巨大，和ＶＥＧＦ联台应用优势显著。

２．２

ＶＥＧＦ和ＦＧＦ一２联合应用的协同机制用两者

共同刺激体外培养的毛细血管内皮细胞，在同样的条件下，其细胞数目要比单独用任何一种时多２～８倍“““。

２．２．１

ＦＧＦ．２促进了ＶＥＧＦ的表达

ＳｅＳｈｅｚｚｉ等”“较早提出ＦＧＦ一２能上调ＶＥＧＦ在内皮细胞中的表达，主要通过细胞的自分泌和旁分泌途径。实验表明内源性１８０００的ＦＧＦ一２通过细胞内机制上调ＶＥＧＦ，而高分子量２４０００的ＦＧＦ一２能诱导ＶＥＧＦ的台成及小鼠视网膜血管生成。Ｓａａｄｅｈ等“２１发现随ＦＧＦ一２的增加，增加ＶＥＧＦ表达。这种剂量依赖作用是独立的，与ＦＧＦ一２诱导的转换生长因子（ＴＧＦ）Ｂ的活性增加无关。在大鼠脑缺血区测定ＦＧＦ一２和ｖＥＧＦ的水平证实，缺血诱导ＦＧＦ一２分泌并作用于缺血的血管壁促进ＶＥＧＦ的表达，同时又直接促进血管内皮细胞增殖，起到与ＶＥＧＦ协同作用，并且两者表达时相同步”…。这种现象在肿瘤中也被检测到。

Ｔｏｋｕｄａ等”４１进一步研究７ＦＧＦ一２和ＶＥＧＦ之间

的协同机制，先前发现ＦＧＦ一２激活丝裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）Ｐ４４／Ｐ４２提高ＶＥＧＦ的释放，最近他们又发现应激活化蛋白激酶（ＳＡＰＫ）的磷酸化是ＦＧＦ一２增强ＶＥＧＦ表达的重要酶，且ＳＡＰＫ比Ｐｄ４／Ｐ４２ＭＡＰＫ更为重要。Ｙａｓｕｄａ等”“新发现促过氧化氢酶体增殖因子丫受体的配体（ＰＰＡＲ—ｇａｍｍａ）有增强ＳＡＰＫ的活性，从而上调ＦＧＦ一２诱导的ＶＥＧＦ

释放。

２２．２

ＶＥＧＦ是ＦＧＦ一２发挥作用的基础

Ｓｅｇｈｅｚｚｉ等…。用ＶＥＧＦ抗体中和ＶＥＧＦ就能抑制ＦＣＦ一２诱导的血管生成。园此发现内皮细胞产生的ＶＥＧＦ是ＦＧＦ一２诱导血管生成的一种重要“中介”自分泌因子，而且ＶＥＧＦ也增强ＦＧＦ－ …… 此处隐藏：16714字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……