转化生长因子-β_Smad信号通路及其在肝纤维化中的作用研究进展

研究进展

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述

转化生长因子一１３／Ｓｍａｄ信号通路及其在

肝纤维化中的作用研究进展

中国医科大学附属盛京医院（１１０００４）靳慧斌李智伟

器官纤维化是组织器官对损伤因素的一种修复反应，

只有Ｔ１３ＲＩ、Ｔ１３ＲｌＩ在细胞膜表面共同表达，Ｔ１３ＲⅡ先与

从而保持器官的完整性，但是在过度失控的修复过程中，过ＴＧＦ－／３配体结合，随后Ｔｊ珉ｉ识别并结合形成Ｔ／３ＲⅡ一配

量的细胞外基质（ＥＣＭ）沉积在组织中，导致纤维化的发

生，包括肝纤维化、肾间质纤维化、肺纤维化、心肌纤维化Ｔ１３Ｒ等，在我国，发病率最高的是肝纤维化。

肝纤维化是由于过多的ＥＣＭ在肝内沉积所致。肝星状细胞（Ｈ９ｃ）在肝纤维化过程中发挥关键作用，转化生长

因子（ＴＧＦ）．ｐ能抑制肝细胞再生，诱导肝细胞凋亡…．促进

ＨＳＣ活化，使ＥＣＭ的合成增加，降解减少，在肝纤维化的发生、发展中具有重要作用旧Ｊ。ＴＧＦ－１３主要通过ＴＧＦ－１３／

Ｓｍｄ信号转导通路发挥生物学作用。

１

ＴＣＦ－ｐ结构和生物学特性

ＴＧＦ－ｐ最初是２０世纪７０年代末从血小板中分离出来

的一种细胞因子。ＴＧＦ－ｐ是一个超家族，目前已知这一家

族中至少有６个结构相关因子（ＴＧＦ一８１，２，３，４，５，６），而脊ＤＮＡ结合蛋白（ＭＡＤ）参予了ＴＧＦ－［３的信号转导，而在尼椎动物中主要是前５种。在人和其他哺乳动物中只存在有

ＴＧＦ－ＢＩ，２，３三种，其中ＴＧＦ－ｐＩ是目前公认的最强的致肝

纤维化细胞因子之一，ＴＧＦ超家族包括ＴＧＦｓ、活化素（ａｃ．ｔｉｖｉｎ）、抑制素（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）、骨形态发生蛋白（ｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏ：

ｇｅｎｅｔｉｃ

ｐｒｏｔｅｉｎ，ＢＭＰ）、∞ｄａｌ、ｐｐ（ｄｅｅａｐｅｎｔａｐｌｅｇｉｃ）、穆勒抑制物（ｍｕＵｅｒｉａｎｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｓｕｂｓｔａｎｃｅ）等６０多个成员旧Ｊ。体内多种细胞如淋巴细胞、巨噬细胞、血小板等均可合成分泌ＴＧＦ－』３，而在肝脏，它主要由激活的肝库普弗细胞与ＨＳＣ生成。ＴＧＦ－１３结构和功能高度保守，约有４０种相关蛋白，所有ＴＧＦ－ｐ成员都有７个半胱氨酸（Ｃｙｓ）残基，其中６个形成链内二硫键，将几个Ｂ片层结构连接在一起，形成Ｃｙｓ结的刚性结构，使ＴＧＦ－ｐ耐热、耐酸碱、耐变性。第７个Ｃｙｓ

以链问二硫键构成具有生物活性的二聚体【４Ｊ。转化生长因ＤＷ＿４（ｄｅｌｅｔｅｄ子具有广泛的生物学活性，参与早期胚胎发育、软骨和骨的形成、胞外基质的合成、炎症、间质纤维化、免疫和内分泌功能的调节、肿瘤的形成和发展…。

ＴＧＦｑ３受体（Ｔｔ３Ｒ）有３类Ｌ４Ｊ：Ｔｔ３ＲＩ、Ｔ１３ＲＩＩ、Ｔ１３ＲＨＩ。只有Ｉ、Ⅱ类受体是ＴＧＦ－ｐ信号通路必须的，它们都是跨膜糖蛋白，已经证实在脊椎动物中有７种Ｔ１３ＲＩ和５种Ｔ１３ＲⅡ，它们都是跨膜糖蛋白。有胞外区（近膜侧有保守的“Ｃｙｓ盒”）、跨膜区和胞内区（具有丝／苏氨酸激酶活

性）。Ｔ１３Ｒｌ胞内近膜区有一个高度保守的丝氨酸（Ｓｅｔ）．甘ｔｉｖｉｎ的信号传递㈨Ｊ。研究发现＂．８氨酸（Ｇｌｙ）．Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ序列的ＧＳ区，它是受体激酶活

性作用区，其丝侍氨酸残基以依赖配体形式被邢ＲⅡ磷酸

化．再作用于邢ＲＩ。Ｔ１３Ｒ１１胞内羧基端有一个富含丝侍

氨酸残基的短尾而无ＧＳ区，可以在无配体结合的条件下发生自体磷酸化，但若Ｔ１３ＲＩ不表达，信号也不能下传。即

万方数据

体～砸≈Ｉ稳定的异源三聚体，Ｔ１３Ｒ１１的丝侍氨酸激酶使

ｌ的ＧＳ区丝侍氨酸残基磷酸化，磷酸化的Ｔ１３ＲＩ再

将信号放大并进一步传递给ＴＧＦ－ｐ反应的下游底物。而ＴｐＲ．Ⅲ能间接调节配体（尤其是亲和力较小的ＴＧＦ－陀）与

信号受体的结合，但可能未参加细胞内信号传递［引。

２

ｓ耵ｆＩａｄｓ蛋白的结构和生物学特性

ＳＴｕｄｓ蛋白是ＴＧＦ－ｐ信号传导过程中最重要的胞内效

应因子，是目前所知的细胞内惟一的ＴＧＦ－１３受体激酶的底物，它能将ＴＧＦ－１３信号由胞膜转入核内。Ｓｍｄｓ与ＴＧＦ－ｐ膜受体作用并被磷酸化激活后，可进入细胞核内调控目的基因的转录表达【４Ｊ。

Ｓｅｋｅｓｌｙ等于１９９５年在果蝇中发现恶性疾病相关性

采蝇中的同源蛋白平滑肌肌动蛋白（ＳＭＡ）也有同样的作

用。因此，Ｍａ跚图Ｉｅ等将参予ＴＧＦ－１３信号传导的不同动物

和人的相关蛋白统一命名为Ｓｍｅｄ信号蛋白家族。Ｓｍａｄ蛋白家族是把ＴＧＶ－ｐ与其受体结合后产生的信号从细胞

质传导到细胞核内的中介分子。目前发现哺乳动物Ｓｍａｄｓ

有８种（Ｓｍａｄｌ～岛ｎａｄ８）。Ｓｍａｄ２、Ｓｍａｄ４、岛ａａｄ７基因位于１８ｑ２１染色体上，而＆ｈａｄ３、Ｓｍａｄ６基因位于１５ｑ２１～２２染

色体上。典型的岛ｌｌａｄｓ蛋白由３部分组成，氨基端和羧基

端高度保守的ＭＨｌ和ＭＨ２结构域，和其间富含脯氨酸的间隔区（１ｉｎｋｅｒ）。根据其结构和功能的不同分为三类【５Ｊ：第一类是Ｒ－ｓｒｎａ＆ｓ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ

Ｓｍａｄｓ）包括Ｓｒｎａｄｌ…２

３

５和岛ｎａｄ８；第二类Ｃｏ－Ｓｍａｄｓ（ｏｍ址ｎｏｎＳｍｅｄｓ）包括Ｓｍａｄ４／

ｉｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃ

ｃａｒｃｉｎｏｍａ４）；第三类为Ｉ－ｓｍａｄｓ

（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ

ｓＨ础）包括Ｓｍａｄ６、＆ｎａｄ７。其中Ｓｍａｄ２、３、４、７

参与ＴＧＦ－８的信号转导，其他Ｓｍａｄｓ蛋白参与骨形态生成蛋白（ＢＭＰ）和激活素（ａｃｔｉｖｉｎ）等的信号转导。Ｒ—Ｓｍａｄｓ分子Ｃ末端含有特征性丝氨酸基（ＳＳＸＳ），该基序后两个丝氨酸可被活化的Ｉ型受体磷酸化，而Ｃｏ－Ｓｍａｃｋｓ和ｌ－Ｓｍａｄｓ无此序列，不能被Ｉ型受体磷酸化。Ｒ．Ｓ＇ｎａｄｓ磷酸化后能与Ｓｍａｄ４形成异聚体，转移入核内调节基因的转录。Ｓｎａｄｌ、５、８主要被ＢＭＰｓＩ型受体活化，因而不参与ＴＧＦ－１３和ａｃ．

Ｊ，Ｓｈｒｅｄ６和§ｎａｄ７均是细胞内Ｉ型受体丝氨酸饼氨酸激酶的拮抗蛋白。结构上

＂ＩＧＦ－ｐ、ＢＭＰＩ型受体牢固结合，阻止Ｒ—Ｓｒｎａｄｓ的磷酸化，ＴＧＦ．ｐ钿ａｄ信号通路及调控

Ｃ端没有ＳＳＸＳ基序，所以不能被受体磷酸化，但可与活化从而对超家族信号传递起负调控作用。

３

研究进展

‘３８。

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基本的ＴＧＦ－１３／Ｓｍａｄ信号转导系统是：ＴＧＦ－ｐ信号转

导首先由ＴＧＦ－１３配体结合到细胞表面的Ｔ陬Ⅱ，再激活

Ｔ１３Ｒ

ｌ的丝氨酸伤氨酸激酶Ⅸ从而活化Ｔ１３Ｒ

Ｉ，形成异源

三聚体，Ｔ／３ＲＩ再磷酸化而激活勖ａａｄ２、３蛋白，激活的Ｓｍａｄ２、３蛋白才能与岛ｎａｄ４形成活性的转录复合物进入核内，从而将信号从胞质转导到细胞核，并和其他的核协同

或抑制因子结合，调节日的基因的转录１９ｊ。如与 …… 此处隐藏：9978字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……