发育毒性和致畸作用临床

发育毒性与致畸作用卫秦芝公共卫生与热带医学学院

特殊毒性

致突变致癌致畸

发育毒性和致畸作用

内容概述：发育毒理学的概念及发展发育毒性和致畸性：基本概念、发育各阶段的特点、发育毒性和母体毒性、父源性发育毒性

发育毒性的机制：十分复杂发育毒性的试验和评价：动物试验、流行病学调查、初筛和替代试验

第一节

概述

概述

发育毒理学Develpomental toxicology研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等。

概述-发展史古代畸胎学形成于16、17世纪，是研究出生缺陷的一门学科。 19世纪初期，许多胚胎学家用物理化学因素处理鸡蛋，产生畸形小鸡(神经管缺陷、无脑畸形,脊柱裂等),发现时间在决定畸形类型方面起着关键作用。 1961年，由于大量短肢畸形证实是孕妇服用沙立度胺 (反应停)所致，外界环境因素诱发畸胎的问题才得到重视。二十世纪80年代，美国EPA提出了发育毒物危险度评价

概述-发展史反应停——沙立度胺短肢畸形 20世纪60年代前后在欧洲和日本广泛作为安全有效的抗早孕反应药物，口服剂量 50~200mg/d 1961-1962年，联邦德国的儿科病房中出现了大量罕见的短肢畸形儿，多数为四肢缺陷、无眼、腭裂、骨骼发育不全，十二指肠和肛门闭锁

同一时期，全球出现了5850个短肢畸形儿反应停 th a lid o m id e

动物模型复制成功，致畸剂量:1 mg/(kg·d)时间：末次月经后6-8周，口服200 mg其他发育毒性：流产，早产和死胎等发生

概述-发展史电离辐射——小头畸形

概述-发展史甲基汞——神经系统症状

概述-发展史1935 Hale, VA缺乏母猪产下秃眼和腭裂的畸形后代 1940澳大利亚风疹白内障、耳聋、智力发育不全 1945日本 1968日本原子核辐射多氯联苯小头畸形和智力低下米糠油事件孕妇死亡，

早产儿和油症儿 1969乙烯雌酚女性后代阴道和宫颈透明细胞癌 1970 Jones胎儿酒精综合症面部畸形宫内生长迟缓神经系统等的症状

腭裂

神经系统常见的畸形

胎儿酒精综合症

足畸形

概述1986-1987,我国，先天畸形率1.3%,30~40万患很大比例在一年内死亡，先天畸形占围生期死亡原因的第2或3位遗传因素15~25%母体因素7%宫内机械性问题1~2%明确的环境因素1%不明原因65%

人类出生缺陷

可能的原因

环境因子的暴露及其与遗传因子的相互作用