-GLP-1类似物药物进展

GLP-1类似物药物进展

-截止20150921, by Spring Ye

胰高血糖素样肽（glucagon-like peptide，GLP）是小肠表皮细胞在食物刺激情况下分泌的单肽类肠促胰岛素，包括GLP-1、GLP-2两种类型。其中GLP-2具有促进小肠生长，抑制细胞凋亡，促进胃排空，增加食欲的药理作用，临床上可用于治疗小肠短小综合症；而GLP-1具有促进胰岛素分泌，保护胰岛β细胞，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空，降低食欲的药理作用，临床可用于二型糖尿病和肥胖症的治疗。人体内具有生物活性的GLP-1主要是GLP-1（7-36）酰胺和GLP-1（7-37），天然GLP-1可被二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidase-Ⅳ, DPP-Ⅳ）迅速水解失活（半衰期小于5 min），不具有临床使用价值，因此对GLP-1结构修饰，掩盖DPP-Ⅳ的结合位点，延长半衰期并保证疗效是该类药物研发的主要方向。

一、已上市GLP-1类似物

目前已上市的5个GLP-1类似物（表1）包括艾塞那肽(Byetta/Bydureon, by Amylin/Lilly)、利拉鲁肽(Victoza/Saxenda, by Novo Nordisk)、利司那肽(Lyxumia, by Sanofi Aventis/Zealand)、阿必鲁肽(Tanzeum, by GSK)及杜拉鲁肽(Trulicity, by Lilly)：

1.艾塞那肽（Exenatide）

艾塞那肽（商品名Byetta）是第一个上市的GLP-1类似物，由Amylin和Lilly公司于1995年开始联合研发，2005年4月获得FDA的批准上市。艾塞那肽源于从蜥蜴唾液中分离出的GLP-1类似物Exendin-4，与GLP-1大约有53%的同源性。由于其N端第二位由Gly代替了GLP-1中Ala，不被DPP-Ⅳ降解，而相对天然GLP-1而言具有较长的半衰期和较强的生物活性，临床使用频率为每日2次。Astra Zeneca收购Amylin取得艾塞那肽的全球开发销售权后，开发了其缓释混悬制剂BydureonPen，并于2014年获得FDA批准。Bydureon给药频率为一周一次，大大减缓患者注射痛苦。24周随机、开放标签临床试验证明，一周使用一次Bydureon对糖化血红蛋白（HbA1c）的降低幅度达1.6%，优于一日两次注射的艾塞那肽（0.9%）。另外，以色列的Oramed公司正在开发艾塞那肽的口服制剂ORMD-0901，目前处于1/2期临床，适应症为2型糖尿病。

2.利拉鲁肽（Liraglutide）

利拉鲁肽（商品名Victoza/Saxenda）由Novo Nordisk 1996年开始研发，2009年最早于丹麦上市。利拉鲁肽是人GLP-1(7-37)链上34位Lys被Arg取代，在26位的Lys上接入经十六烷酸修饰的谷氨酰胺。经脂肪连修饰后的，增加了与白蛋白之间的亲和力，从而降低了被DPP‐Ⅳ的水解速率和肾清除率，延长生物半衰期到11～15h，每天只需一次皮下注射给药，大大提高了患者的顺应性。临床数据显示，利拉鲁肽降低HbA1c 的幅度可达到1.1%～1.5%。2014年12月25日，FDA批准了利拉鲁肽用于肥胖适应症，每日使用剂量为3 mg，高于其用于II型糖尿病的剂量1.8 mg。临床数据显示，连续54周服用利拉鲁肽可减重约6.4 kg（6%）。

3.利司那肽（Lixisenatide）

利司那肽（商品名Lyxumia）由法国Sanofi Aventis和Zealand公司共同开发，于2013年相继获欧洲和日本批准。利司那肽在艾塞那肽结构上去掉38位的Pro，并在39位的Ser接了6个Lys，经过修饰，半衰期相对艾塞那肽有所延长，最高可达6.5小时，可每日一次皮下注射。在中国仓鼠卵巢癌细胞系中，利斯那肽对GLP-1受体亲和力较天然GLP-1高出约4倍。与艾塞那肽相比，在保持疗效的情况下延长半衰期，降低不良反应发生率。

4.阿必鲁肽（Albiglutide）

阿必鲁肽（商品名Eperzan）是由GlaxoSmithKline研发的每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物，2014年首先在欧洲上市。阿必鲁肽是将GLP-1（7-36）链8位上的Ala 替换成了Gly，再将两条经修饰过的GLP-1肽链融合在一个含有585个残基的血清白蛋白上，这样赋予其长达5天的半衰期。阿必鲁肽的降糖效果比西格列汀及艾塞那肽更好，但不及利拉鲁肽。另外，阿必鲁肽的心血管风险大大限制其临床使用。

5.杜拉鲁肽（Dulaglutide）

杜拉鲁肽（商品名Trulicity）是由Eli Lily研发的每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物，2014年经FDA批准上市。杜拉鲁肽是将GLP-1（7-37）链上8位上的Ala替换成了Gly，22位的Gly替换成了Glu，36位上的Arg替换成了Gly，再通过偶联桥融合到重组G4免疫白蛋白（含227个氨基酸Fc片段）的二肽链的229位的赖氨酸上，平均生物半衰期长达90小时。2014年2月的临床结果表明，Dulaglutide的疗效不次于Liraglutide，是首个疗效上不次于Liraglutide的大分子GLP-1类似物。

除上述GLP-1类似物之外，由Novo Nordisk公司开发的索马鲁肽（Semeglutide）由于其较好的疗效及更长的半衰期而受到广泛关注。索马鲁肽是每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物，当前还处于临床三期阶段。索马鲁肽是GLP-1(7-37)链上8位的Ala替换成Aib，34位的Lys替换成Arg，26位的Lys接上十八烷酸脂肪链。与利拉鲁肽相比，索马鲁肽的脂肪链更长，疏水性增加，但是索马鲁肽经过短链的PEG修饰，亲水性大大增强。不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖DPP-4酶水解位点，还能降低肾排泄，延长生物半衰期，达到长循环的效果。索马鲁肽糖尿病适应症临床试验中皮下剂量范围为0.05~1.6 mg。临床前数据[1]表明，索马鲁肽（0.38 nM）与GLP-1受体体外亲和力为利拉鲁肽（0.11 nM）的1/3，但第48届柏林EASD年度会议公布的临床数据显示索马鲁肽剂量依赖性降低HbA1c和减轻体重，比利拉鲁肽更有效，而且索马鲁肽具有更好的耐受性。经12周的治疗，0.8mg和1.6mg索马鲁肽组HbA1c分别下降1.45%和1.69%。

二、口服GLP-1类似物

FDA批准了利拉鲁肽用于肥胖适应症，使其成为唯一上市的减肥针，但注射剂的形式对于其长期使用也有很大限制，因此近期对GLP-1口服制剂的开发成为热点。目前进入临床研究的口服GLP-1类似物（表1）包括：

1.口服索马鲁肽

口服索马鲁肽(Novo Nordisk)包括OG-217SC，NN9924，NN9925，NN9928等，加入辅料SNAC (Sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate)帮助其口服吸收，相对皮下生物利用度约2.5%，使用频率改为每日一次。口服索马鲁肽的2期临床使用剂量为2.5-40 mg，目前将开始3期临床，计划剂量为3,7,14 mg。

2.其它

其它处于活跃状态临床试验的口服GLP-1类似物药物候选分子主要是TransTech Pharma的TTP-054、Oramed公司的ORMD-0901以及Cadila Healthcare的ZYOG-1，目前分别处于临床2期、1/2期及1期。其中ORMD-0901为艾塞那肽的口服制剂，使用Oramed 公司特有的POD技术制成胶囊剂型，该技术也被Oramed公司用来开发口服胰岛素制剂。

三、GLP-1类似物与胰岛素联用

一项系统性回顾和meta分析研究[2]发现，GLP-1 受体激动剂与基础胰岛素联合治

疗可显著降低2型糖尿病患者HbA1c水平，改善血糖控制，并减轻体重，且不引起低血糖发生风险增加。这种联合治疗方案克服了基础餐时治疗方案在控制HbA1c、低血糖、以及减重方面的不足。近年已有药企对GLP-1类似物与胰岛素联用（表1）进行尝试。

全球首个长效胰岛素和GLP-1受体激动剂复方制剂是Novo Nordisk公司将利拉鲁肽与Insulin degludec（德谷胰岛素）复方而得的Ideglira(NN9068)，兼具降糖和减肥功效，目前已获欧盟批准。临床数据显示，对于基础胰岛素治疗控制不佳的2型糖尿病患者，Xultophy使糖化血红蛋白（HbA1c）水平显着降低1.9%，同时伴随平均2.7公斤的体重减轻，而低血糖概率与其预装长效胰岛素笔Tresiba媲美。但在1型糖尿病患者中，将利拉鲁肽添加到胰岛素中会增加治疗引发的低血糖风险。

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